生老病死是任何人都無法逃脫的自然法則。無數(shù)帝王為了實(shí)現(xiàn)永生的夙愿，不惜煉丹試藥，但最終都只不過是過眼云煙。
盡管目前的科技水平無法使人類達(dá)到長生不老的地步，但科學(xué)的進(jìn)步促使人類壽命不斷增加也是不爭的事實(shí)。如果科技帶來的延壽速度快于自然衰老的速度，那么就相當(dāng)于達(dá)到了“生命逃逸速度”，也就是說人類將在不斷延壽的過程中達(dá)到永生。
一場關(guān)于“永生”的全球競賽，其實(shí)早已拉開序幕。
01
重建生命的神奇“魔法”
干細(xì)胞是一類具有自我復(fù)制和多向分化潛能的細(xì)胞群體，被醫(yī)學(xué)界稱為“萬用細(xì)胞”，主要來源于臍帶血、骨髓、外周血、胚胎及牙髓等，在特定的條件或者特定的信號誘導(dǎo)下能夠分化成多種功能細(xì)胞或組織器官。
追根溯源，最早提出“干細(xì)胞”一詞的是德國生物學(xué)家Ernst Haeckel，他于1868年首次用其來描述受精卵產(chǎn)生生物體所有細(xì)胞的特性?；诖?，醫(yī)學(xué)界逐漸開始嘗試?yán)酶杉?xì)胞進(jìn)行治療，也就是利用干細(xì)胞或干細(xì)胞衍生的細(xì)胞，以特殊技術(shù)移植到體內(nèi)替代或分泌活性因子修復(fù)病人受損的細(xì)胞、組織或器官。
盡管人類很早就進(jìn)行了嘗試，但直至90年后才真正地取得了實(shí)質(zhì)性的進(jìn)展。1958年，法國腫瘤學(xué)家George Mathe首次進(jìn)行了一次異體干細(xì)胞移植，使用骨髓移植治療了6名意外暴露于放射性物質(zhì)的研究人員，其中有5例獲得成功。
正是這一里程碑式的案例，讓業(yè)界看到了干細(xì)胞療法的真正價值。十年后的1968年，Gatti等人成功地為一位重癥聯(lián)合免疫缺陷患兒實(shí)施了HLA相合的同胞間骨髓移植，自此之后干細(xì)胞療法便開始駛?cè)氚l(fā)展快車道。
然而，干細(xì)胞療法一直因倫理問題而受到大眾的質(zhì)疑。一些人認(rèn)為人類胚胎從受精那一刻起就擁有與成人相同的權(quán)利，因此使用人類胚胎進(jìn)行研究是不道德的。
直到2007年，日本科學(xué)家山中伸彌使用人皮膚細(xì)胞經(jīng)重編程獲得了具有分化潛能的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs），該研究一定程度緩和了胚胎干細(xì)胞研究涉及的宗教、倫理問題，并于2012年獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)或生理學(xué)獎。
由于干細(xì)胞種類繁多，與之對應(yīng)的治療機(jī)理也各不相同，大體可以分為以下三類：
◆體內(nèi)分化，體內(nèi)治療
在體外進(jìn)行簡單分離后，將干細(xì)胞直接移植入體內(nèi)修復(fù)損傷部位。臨床上主要用于放/化療之后補(bǔ)充造血干細(xì)胞，進(jìn)而重塑整個造血系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)。
◆體外分化，替代治療
通過體外大量擴(kuò)增并誘導(dǎo)分化，將干細(xì)胞變成特定的功能細(xì)胞，再移植入體內(nèi)，對損傷部位修復(fù)。最具代表性的是多能干細(xì)胞治療，如利用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞治療視網(wǎng)膜黃斑變性、帕森病、心臟衰竭、脊髓損傷等疾病。此外，這一原理還應(yīng)用在很多干細(xì)胞衍生技術(shù)，如3D細(xì)胞打印技術(shù)、3D培養(yǎng)技術(shù)，微組織技術(shù)、類器官技術(shù)等。
圖：干細(xì)胞療法簡單示意圖
◆分泌效應(yīng)，信號引導(dǎo)
大部分干細(xì)胞進(jìn)入體內(nèi)并不會分化成損傷部位的細(xì)胞，而是通過分泌活性因(包括細(xì)胞因子、外囊泡等信號分子)，調(diào)節(jié)免疫或促進(jìn)組織修復(fù)。例如，間充質(zhì)干細(xì)胞通過靜脈輸注后，一開始絕大部分都會滯留在肺部，之后部分細(xì)胞遷移至其他組織器官以及損傷部位，在過程中釋放各種活性因子(包括細(xì)胞因子，外囊泡等)。
以結(jié)果而論，干細(xì)胞療法無疑是成功的，為一些傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)難以治愈的疑難病癥帶來了新的曙光。
如神經(jīng)系統(tǒng)疾病的帕金森病和阿爾茨海默病，就有希望通過干細(xì)胞分化為神經(jīng)細(xì)胞，替代受損的神經(jīng)元，有望改善患者的認(rèn)知和運(yùn)動功能；再比如心血管疾病領(lǐng)域，干細(xì)胞能夠分化為心肌細(xì)胞，修復(fù)受損的心肌組織；在糖尿病治療中，干細(xì)胞可分化為胰島細(xì)胞，分泌胰島素，為1型糖尿病患者提供一種潛在的根治方法，同時也有助于改善2型糖尿病患者的胰島功能。
干細(xì)胞，相當(dāng)于對人體細(xì)胞的一次重構(gòu)，如果將人體的細(xì)胞全部替換，那是否就相當(dāng)于一次新生呢？
02
全球研發(fā)熱潮
基于干細(xì)胞療法強(qiáng)大的應(yīng)用潛力，這一賽道的關(guān)注度也在持續(xù)升高。
目前，根據(jù)發(fā)育階段來源可將干細(xì)胞分為胚胎干細(xì)胞、成體干細(xì)胞以及iPS干細(xì)胞三類。同時，根據(jù)分化潛能的大小，干細(xì)胞又可分為全能干細(xì)胞、多能干細(xì)胞和單能干細(xì)胞三類。
圖：干細(xì)胞療法分類，來源：民生證券
全能干細(xì)胞（如胚胎干細(xì)胞）可分化成為機(jī)體的任何細(xì)胞，分化潛力最大，無疑是人體最佳的修復(fù)材料。然而，卻受限于潛在的胚胎瘤風(fēng)險和社會倫理問題。
因此，多能干細(xì)胞療法是當(dāng)下干細(xì)胞研發(fā)的重點(diǎn)。雖然多能干細(xì)胞并沒有全能干細(xì)胞那樣強(qiáng)大的分化能力，但也具有多向分化潛能，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞更是現(xiàn)階段科學(xué)研究與臨床應(yīng)用最多的干細(xì)胞。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前全球已上市的干細(xì)胞療法藥物共25款，其中有8款屬于間充質(zhì)干細(xì)胞療法，11款屬于造血干細(xì)胞療法，其中美國上市的藥品數(shù)量最多，共10款。在我國，造血干細(xì)胞被視為器官移植監(jiān)管，而不是作為藥物監(jiān)管，因此我們尋找這一原則，并不將造血干細(xì)胞療法計(jì)算在內(nèi)。
在研產(chǎn)品方面，根據(jù)智慧芽數(shù)據(jù)，截至2023年2月底，全球正在開發(fā)的干細(xì)胞療法藥物1041款，全球開展的臨床試驗(yàn)1811項(xiàng)，其中臨床前246項(xiàng)，臨床I期95項(xiàng)，臨床II期76項(xiàng)，臨床III期26項(xiàng)。藥物類型上，間充質(zhì)干細(xì)胞療法占比高達(dá)60%，造血干細(xì)胞療法占比11.5%，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞療法占比1.9%，神經(jīng)干細(xì)胞療法占比1.9%，其余干細(xì)胞療法占比24.7%。
從覆蓋的適應(yīng)癥方面，目前的臨床研究涉及適應(yīng)癥包括自身免疫性疾病（類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病、移植物抗宿主病）、代謝性疾病（糖尿病足潰瘍）、骨關(guān)節(jié)病（骨關(guān)節(jié)炎）、呼吸系統(tǒng)疾病（肺纖維化、肺損傷）、消化系統(tǒng)疾?。ǜ嗡ソ摺⒖肆_恩?。?、心腦血管疾?。X卒中）等病種，并仍在不斷擴(kuò)展邊界。
從地區(qū)分布來看，美國擁有世界頂尖水平的高校、研究機(jī)構(gòu)及醫(yī)療機(jī)構(gòu)，是全球干細(xì)胞醫(yī)療第一大技術(shù)來源國，專利申請量占全球干細(xì)胞醫(yī)療專利總申請量的28%，一直占據(jù)著主導(dǎo)地位。同時，由于美國的私人醫(yī)療市場發(fā)達(dá)，為干細(xì)胞療法的商業(yè)化應(yīng)用提供了廣闊的空間，全球獲批的臍血造血干細(xì)胞產(chǎn)品中，80％來自美國。
不過，由于嚴(yán)格的FDA審核要求，至今還沒有批準(zhǔn)任何間充質(zhì)干細(xì)胞療法上市。相反歐洲、日本、韓國等國家和地區(qū)對于新興醫(yī)療技術(shù)和治療方法秉持著開放的態(tài)度，越來越多的干細(xì)胞產(chǎn)品成功上市。
今年7月，Mesoblast公司向FDA重新提交了Ryoncil的上市申請，用于治療類固醇難治性急性移植物抗宿主?。⊿R-aGVHD）的兒童，該申請的PDUFA日期為2025年1月7日。Ryoncil是一種間充質(zhì)干細(xì)胞，通過抑制T細(xì)胞增殖，和下調(diào)促炎細(xì)胞因子和干擾素的產(chǎn)生，來調(diào)節(jié)T細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。如果Ryoncil順利獲批，那么將成為美國第一類獲批的干細(xì)胞創(chuàng)新療法。
美國市場之外，韓國已經(jīng)批準(zhǔn)5款間充質(zhì)干細(xì)胞療法，包括Queencell、Cupistem等；日本作為iPSC的開創(chuàng)者也緊隨其后，批準(zhǔn)了3款間充質(zhì)干細(xì)胞療法，包括Temcell、Stemirac等；歐洲也批準(zhǔn)了Holoclar和Alofisel兩款干細(xì)胞藥物。
以全球干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展速度看，其并沒有遵循創(chuàng)新藥FDA“唯我獨(dú)尊”的趨勢，從原本美國一家獨(dú)大的局面開始朝著其他國家和地區(qū)均衡化的方向發(fā)展。這也從側(cè)面表明，全球各國對于干細(xì)胞療法的重視程度。
03
下一個必爭之地？
如果說未來有什么產(chǎn)業(yè)會如同“芯片”一樣成為大國博弈的焦點(diǎn)，干細(xì)胞療法在內(nèi)的生物技術(shù)絕對占有一席之地。
干細(xì)胞曾經(jīng)連續(xù)兩次被《科學(xué)》（Science）雜志列為世界十大科學(xué)問題之首，干細(xì)胞研究還曾在2007年和2011年獲得諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。
通過研究干細(xì)胞不僅能夠攻克各種疾病、延緩衰老、增強(qiáng)免疫的潛力，而且還有助于深入了解生命的起源、發(fā)育以及疾病的發(fā)生發(fā)展過程，從而推動基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，促進(jìn)醫(yī)學(xué)技術(shù)的創(chuàng)新。
同時，干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)涉及生物醫(yī)藥、醫(yī)療器械、健康管理等多個領(lǐng)域，是一個具有高附加值的產(chǎn)業(yè)。發(fā)展干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)可以帶動相關(guān)產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，提升國家的產(chǎn)業(yè)競爭力，促進(jìn)經(jīng)濟(jì)的可持續(xù)發(fā)展。因此，干細(xì)胞療法作為體現(xiàn)國家意志、服務(wù)國家需求、代表國家科技創(chuàng)新最高水平的戰(zhàn)略科技力量，越來越受到全球各個大國的重視。
美國為了維持其在干細(xì)胞療法領(lǐng)域的優(yōu)勢地位，曾在2022年9月，簽署《關(guān)于促進(jìn)生物技術(shù)和生物制造創(chuàng)新以建立可持續(xù)、安全和有保障的美國生物經(jīng)濟(jì)的行政命令》，旨在保護(hù)核心技術(shù)，號召生物制造回流美國本土，以減少對外部的依賴。
特朗普的勝選，更是為干細(xì)胞療法在美國的發(fā)展打下一劑強(qiáng)心針。2018年，特朗普簽署了《嘗試權(quán)法案》，該法案旨在幫助絕癥患者獲得未經(jīng)美國 FDA 完全批準(zhǔn)的藥物治療，其中也包括一些處于試驗(yàn)階段的干細(xì)胞療法。在其首個總統(tǒng)任期內(nèi)，特朗普就通過國會演講等多種途徑表達(dá)了對干細(xì)胞治療的支持與認(rèn)可。他還強(qiáng)調(diào)，F(xiàn)DA漫長且繁瑣的審批流程會阻礙許多研究成果應(yīng)用到真正有需要的領(lǐng)域。
如今特朗普再次上臺，或?qū)⑦M(jìn)一步提升干細(xì)胞療法的戰(zhàn)略地位，為其設(shè)置更為寬松的政策環(huán)境，同時可能繼續(xù)強(qiáng)化自身在醫(yī)院產(chǎn)業(yè)的霸主地位。
我國對干細(xì)胞療法也高度重視。早在2016年，就已經(jīng)把重點(diǎn)發(fā)展 “干細(xì)胞與再生醫(yī)學(xué)” 納入《“健康中國 2030”規(guī)劃綱要》之中。不僅如此，在《十四五規(guī)劃》里也清晰地將免疫細(xì)胞治療、干細(xì)胞治療、基因治療產(chǎn)品等列入了規(guī)劃內(nèi)容。
從科研資金支持上看，2016年—2022年，中央財(cái)政連續(xù)多年撥款總計(jì)近40億元，支持了眾多干細(xì)胞研究項(xiàng)目，涉及干細(xì)胞的基礎(chǔ)研究、臨床應(yīng)用研究等多個方面，推動了干細(xì)胞療法的科研進(jìn)展。
在監(jiān)管制度層面，為了激勵干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展，我國干細(xì)胞政策實(shí)行了“雙軌制”，直接對標(biāo)美國相關(guān)制度。在這種模式下，干細(xì)胞既能夠以醫(yī)療技術(shù)的形式申報備案，也可以當(dāng)作藥品來申請上市，這大大加快了干細(xì)胞臨床轉(zhuǎn)化的速度。
政策和市場的雙向推動下，近年來，我國干細(xì)胞研究已躍居世界前列，在該領(lǐng)域論文發(fā)表數(shù)量及專利申請量已連續(xù)5年位居世界第二，干細(xì)胞備案項(xiàng)目和干細(xì)胞IND注冊受理項(xiàng)目數(shù)量成倍增長，通過新藥注冊申報途徑研發(fā)的干細(xì)胞臨床管線持續(xù)增加。
截至2023年底，我國已有106款干細(xì)胞藥物的臨床試驗(yàn)申請獲得CDE受理，其中79款為默認(rèn)許可。2024年8月底，北京藥監(jiān)局核發(fā)了全國首張干細(xì)胞藥物的《藥品生產(chǎn)許可證》，干細(xì)胞療法邁出了從研發(fā)到生產(chǎn)的關(guān)鍵一步。
干細(xì)胞療法正站在時代的風(fēng)口浪尖，它承載著人類對健康和生命延續(xù)的無限憧憬。在全球競爭與合作的大舞臺上，各國都在這片充滿希望的領(lǐng)域里奮勇前行。無論是美國的戰(zhàn)略保護(hù)與推進(jìn)，還是中國的積極投入與發(fā)展，都預(yù)示著干細(xì)胞療法將在未來全球生物醫(yī)藥版圖中占據(jù)關(guān)鍵地位。（作者：青櫟 ，來源：醫(yī)曜，錦緞旗下醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)研究品牌）