一款曾受到全球矚目的抗癌神藥，實(shí)際上卻沒有任何有效成分？
這款藥物，受到全球知名的頂級醫(yī)療專家的極力推薦；沒有通過臨床試驗(yàn)審查和 FDA 批準(zhǔn)，卻被源源不斷的送到醫(yī)生和癌癥患者手中......
當(dāng)這場「抗癌」騙局終于被揭開時(shí)，這兩位醫(yī)生卻被無罪釋放了。
抗癌神藥面世？無人能復(fù)刻試驗(yàn)結(jié)果
在上世紀(jì) 50 年代，有一種名為 Krebiozen 的抗癌藥物，曾在美國流通長達(dá)十幾年。
Krebiozen 最初由一位名叫杜羅維奇的醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，他聲稱該物質(zhì)提取自接種了牛放線菌的馬血清。
在最初的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，他發(fā)現(xiàn)這款藥具有治療癌癥的潛力：6 個(gè)月內(nèi)，在 12 條患自發(fā)性癌癥的貓和狗中，有 7 只動(dòng)物治愈，其余 5 只「病情明顯改善」。而根據(jù)在犬類自發(fā)性腫瘤中的活性，他確定藥物的單位劑量為 10ug。
1949 年，這名醫(yī)生將藥物帶到了美國伊利諾伊大學(xué)，并介紹給副校長艾維。在當(dāng)時(shí)的醫(yī)療界，艾維是著名的生理學(xué)家，在癌癥生理學(xué)和消化內(nèi)科領(lǐng)域都進(jìn)行了廣泛的研究，曾擔(dān)任美國生理學(xué)會會長。
而且艾維還在紐倫堡審判中里，以證人身份出庭，駁斥納粹醫(yī)生「進(jìn)行人體試驗(yàn)符合倫理」一說，因此被譽(yù)為「美國科學(xué)界的良心」。
杜羅維奇的發(fā)現(xiàn)吸引了艾維的目光。杜羅維奇提供了 2 克 Krebiozen，并說服了艾維進(jìn)一步研究。在進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)確定安全性后，艾維開始在人體上測試療效。
艾維（左，Andrew Conway Ivy）和杜羅維奇（右，Stevan Durovic），
圖源：Science
一年半后，艾維專門召開了一場新聞發(fā)布會，公布了 Krebiozen 在患者試驗(yàn)中展示出的「顯著的臨床改善」結(jié)果：參與試驗(yàn)的 22 名參與的癌癥患者中，有 14 名患者還活著，而去世的 8 位患者，也沒有任何人死于癌癥。
驚人的研究結(jié)果，再加上艾維的影響力，在醫(yī)療界掀起軒然大波。
一邊，杜羅維奇成立了 Krebiozen 研究基金會，并由艾維擔(dān)任主席。如果有醫(yī)生主動(dòng)要求給自己的晚期癌癥患者使用這款藥，該基金會就將現(xiàn)存的少量 Krebiozen 作為實(shí)驗(yàn)性藥物、免費(fèi)發(fā)放。
而在另一邊，全國各地先后有 10 家醫(yī)院和癌癥研究中心著手試驗(yàn)，試圖重現(xiàn)艾維的研究結(jié)果。但令人意外的是，除了艾維以外的研究人員，都沒有觀察到這款藥對癌癥的任何影響。
爭議由此產(chǎn)生：它真的能夠有效治療人類癌癥嗎？
監(jiān)管的漏網(wǎng)之魚：藥物持續(xù)送到患者手中
這款藥首先遭到了美國醫(yī)學(xué)協(xié)會的質(zhì)疑。
1951 年 10 月，JAMA 匯總報(bào)道了多家研究機(jī)構(gòu)關(guān)于 Krebiozen 的負(fù)面數(shù)據(jù)。該研究回顧了100 名接受治療的癌癥患者案例，最終得出的結(jié)論為：98 名患者并未表現(xiàn)出「客觀的改善」，艾維所報(bào)告的「顯著效果」也沒有得到證實(shí)，即現(xiàn)有的科學(xué)證據(jù)并不支持這款藥物對治療癌癥或任何其他疾病有效。
1952 年，一名臨床醫(yī)生曾進(jìn)行過「釣魚執(zhí)法」。他故意給研究基金會寫信，要求獲得藥物、給一位雙側(cè)全肺切除術(shù)的病人使用——在臨床上，根本就不存在雙肺全部切除后還能存活的患者。但基金會里沒有任何人發(fā)出質(zhì)疑，這款藥像往常一樣被送到了醫(yī)生手中。
面對醫(yī)療界的質(zhì)疑，艾維表示接受。但同時(shí)，艾維堅(jiān)持認(rèn)為，關(guān)于這款藥的研究才剛開始，還需要進(jìn)一步的研究數(shù)據(jù)，美國醫(yī)學(xué)協(xié)會在此時(shí)下定論，為時(shí)尚早。
艾維（左三）和杜羅維奇（左二）拿著Krebiozen出現(xiàn)在公眾場合
圖源：參考資料
在將藥物免費(fèi)分發(fā)給醫(yī)生 3 年多后，杜羅維奇在 1954 年向 FDA 提交了一份新藥申請，想要進(jìn)行正式銷售。
該申請最終遭到了 FDA 的拒絕，但主要原因卻不是藥物缺乏安全性或有效性，而是 Krebiozen 「不在管轄范圍」。
根據(jù) Science 報(bào)道，這款藥物被 FDA 視為一種生物制品、而非激素。在當(dāng)時(shí)，真正對這款藥物擁有管轄權(quán)的是美國公共衛(wèi)生服務(wù)生物標(biāo)準(zhǔn)司（PHS），該機(jī)構(gòu)對病毒、血清、毒素等產(chǎn)品都具有管轄權(quán)，對「安全性、有效性」兩者都有要求。
杜羅維奇和艾維卻并不同意這樣的藥物分類，認(rèn)為自己從未申請過生物標(biāo)準(zhǔn)。
管轄權(quán)上的不確定性，讓 Krebiozen 的上市懸而未決，但也沒能阻止它作為實(shí)驗(yàn)性藥物、持續(xù)的送到醫(yī)生和患者手中，并從逐漸從免費(fèi)發(fā)放變?yōu)椤妇栀?zèng)」。
在上市申請被拒絕后，負(fù)責(zé)分發(fā)和評估該藥物的基金會開始向接受該藥物的患者尋求「捐贈(zèng)」。根據(jù)艾維的記錄，在大約 4200 名接受過 Krebiozen 治療的患者中，有 1/2～1/3 的人支付了費(fèi)用。
Krebiozen，圖源：參考資料
幾年之中，這款藥物治療從最初的免費(fèi)，逐漸到每劑 9.5 美元——這一切并未被當(dāng)時(shí)的藥物相關(guān)的法律法規(guī)所禁止。
1961 年 4 月，艾維和杜羅維奇再次向 FDA 提交了新藥上市的申請，并在次年直接公開宣布了藥物療效：
（i）在 4200名 患者中，有 20%～70% 的患者的腫瘤大小在不同時(shí)期縮?。?/p>
（ii）33%～74%的患者在不同時(shí)期減輕或消除了疼痛，具體取決于所患腫瘤的類型；
（iii）在 51% 的病例中，Krebiozen 延長了以前臥床不起的患者的活動(dòng)時(shí)間；
（iv）Krebiozen 將 10% 的病人的生命延長了 4～12 年，這些病人的醫(yī)生原本預(yù)計(jì)他們會在1年或更短的時(shí)間內(nèi)死亡。
這份公開報(bào)告沒有得到其他任何機(jī)構(gòu)的證實(shí)，醫(yī)療界中的質(zhì)疑聲仍舊持續(xù)存在。
有學(xué)者在 JAMA 指出，根據(jù)基金會公布的資料，大約 79.5% 的醫(yī)生只用 Krebiozen 治療過一個(gè)患者：「如果這個(gè)藥是有效的，肯定會被醫(yī)生們反復(fù)使用。為什么這么多醫(yī)生只用過一次？」
為了回應(yīng)醫(yī)療界的質(zhì)疑聲，同時(shí)也獲得更多資金支持、進(jìn)一步研究， 基金會邀請美國國家癌癥研究所對該藥物進(jìn)行審查，并在確認(rèn)后藥物有效性后資助后續(xù)的臨床試驗(yàn)。
真相與欺騙
這一切在 1962 年被各方頂上了輿論的巔峰。
1962 年 8 月，美國國家癌癥研究所成立了包含 24 名專家的癌癥專家委員會，對 Krebiozen 進(jìn)行審查?；饡灰蠓謩e向 FDA 以及 美國國家癌癥研究所提供藥物樣品。
專家組對 Krebiozen 進(jìn)行審查，圖源：FDA
當(dāng)專家組正因病例記錄的數(shù)據(jù)不足而停滯時(shí)，F(xiàn)DA 向?qū)＜倚〗M送上了調(diào)查到的基金會檔案中 508 名患者的治療記錄。
在這些治療記錄中，專家小組發(fā)現(xiàn)了蹊蹺：例如在一位使用 Krebiozen 的膀胱癌患者去世 4 年后，艾維對于該患者的隨訪記錄還顯示「膀胱鏡檢查結(jié)果顯示正常，患者恢復(fù)良好」......
而此前艾維最初召開新聞發(fā)布會、公布的 22 位患者數(shù)據(jù)也是錯(cuò)誤的，接受治療的患者中實(shí)際上有 10 名已經(jīng)死亡，并且全部死于癌癥。
與治療記錄同時(shí)送上的，還有 FDA 的化學(xué)專家對于這款藥物的成分分析：Krebiozen 實(shí)際上為肌酸，天然存在于人類和動(dòng)物的肌肉中。該分析直接推翻了此前的的理論基礎(chǔ)——杜羅維奇稱該藥物是一種抑制癌細(xì)胞增殖的激素。
更加諷刺的是，真要說這款藥物的量產(chǎn)的話，比杜羅維奇想象的要容易得多。
此前，杜羅維奇一直使用苯來提取 Krebiozen。而作為一種氨基酸衍生物，肌酸在苯中極難溶解，但如果使用純水作為溶劑的話，他其實(shí)可以從每匹馬身上獲得較此前數(shù)百倍的藥物 。這或許也能解釋為何 FDA 后來對更多藥物樣本做檢測時(shí)，發(fā)現(xiàn)有的連肌酸都沒有，只有溶劑礦物油。
肌酸，圖源：參考資料
第二年 10 月，美國國家癌癥研究所公開宣布：該藥物完全無效，政府不會對它進(jìn)行任何試驗(yàn)資助。
在美國國家癌癥研究所的報(bào)告中，專家組表示：「根據(jù)審查的數(shù)據(jù)和用于評估抗腫瘤反應(yīng)的客觀標(biāo)準(zhǔn)，我們一致認(rèn)為 Krebiozen 作為抗腫瘤藥物是無效的。雖然其中極少數(shù)患者在治療期間出現(xiàn)了不同程度的腫瘤消退，但大多數(shù)的有效性值得商榷?！?/p>
另外，美國國家癌癥研究所的所長表示，由于該藥物的理論已經(jīng)無效，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中也沒顯示出「持續(xù)強(qiáng)大的抗癌活性」，因此沒理由再開展任何臨床試驗(yàn)。
圖源：Science
被政府告上法庭后，兩位醫(yī)生被無罪釋放了
得不到任何政府資助的同時(shí)，這款藥還面臨違法銷售的指控：在審查開啟的同一年，F(xiàn)DA 變更了新藥相關(guān)法規(guī)。
在沙利度胺事件之后，F(xiàn)DA 通過了《基福弗-哈里斯藥物修正案》，涉及新藥有效性、生產(chǎn)控制以及批準(zhǔn)或撤回批準(zhǔn)的通知等，以確保藥物有效性和更高的藥物安全性。
這是首次提出，藥品制造商必須在銷售產(chǎn)品之前向 FDA 證明其產(chǎn)品的有效性。
隨后，Krebiozen 被禁止在各個(gè)州流通，美國政府也對杜羅維奇和艾維發(fā)起了起訴，罪名包括共謀、貼錯(cuò)藥物標(biāo)簽以及向政府作虛假陳述等。如果罪名成立，兩人將面臨幾十萬美元的罰款，并終身監(jiān)禁。
但在經(jīng)過 9 個(gè)月的刑事審判后，杜羅維奇和艾維卻被無罪釋放。
根據(jù) Science 報(bào)道，該審判僅存的記錄顯示，分歧在參與定罪的陪審團(tuán)中產(chǎn)生：證人席和旁聽席上，坐滿了支持這款藥物的人，甚至包括仍在使用它的患者；另一方面，艾維此前的聲望也影響了陪審團(tuán)的判斷——在 Krebiozen 事件之前，他被譽(yù)為「美國科學(xué)界的良知」。
無罪釋放后，給美國帶來這款藥物的杜羅維奇又被指控犯有逃稅，他選擇逃離美國。FDA 局長怒斥：「Krebiozen 就是一場殘酷的騙局，患有可治療癌癥的人每依賴它一天，就離死亡更近一天。」
致謝：本文經(jīng) 遺傳學(xué)博士、藥企研發(fā)科學(xué)家 周葉斌 專業(yè)審核
【注】
遺傳學(xué)博士、藥企研發(fā)科學(xué)家 周葉斌 審核意見：
Krebiozen 發(fā)生的時(shí)代距今已非常久遠(yuǎn)，但其中折射出來的問題，比如如何明確藥物的有效性，藥物送到病人手上前需要經(jīng)過什么樣的驗(yàn)證程序，監(jiān)管部門應(yīng)該如何管理，都是過去半個(gè)多世紀(jì)醫(yī)學(xué)、醫(yī)藥領(lǐng)域不斷思考、探索、完善的方向。
Krebiozen 事件中，有些情況由于監(jiān)管的大幅改善，不太可能在當(dāng)下重演。例如 FDA 對臨床試驗(yàn)已有更完善的監(jiān)管，不太可能出現(xiàn) Krebiozen 那種從臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)起，都沒有核實(shí)，卻已有大量病人使用，還嘗試用未經(jīng)核實(shí)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)上市。
可在另一方面，類似 Krebiozen 中的明星科學(xué)家/醫(yī)生憑借個(gè)人影響力，推廣缺乏必要證據(jù)的藥物，并未完全絕跡。隨著社交網(wǎng)絡(luò)的興起，甚至比 Krebiozen 的時(shí)代更容易發(fā)生，也更容易造成更廣泛的威脅。
我們恐怕永遠(yuǎn)無法清楚曾經(jīng)是科學(xué)界良心，站在紐倫堡法庭上反駁納粹醫(yī)生的艾維為何會選擇在 Krebiozen 事件中扮演如此不光彩的角色?；蛟S是再優(yōu)秀的科學(xué)家也會有認(rèn)識上的盲區(qū)，也或許是對金錢、名望的貪婪可能可以沖破任何人的道德底線。
我們能做的只有總結(jié)并牢記 Krebiozen、沙利度胺等過往災(zāi)難性事件的教訓(xùn)，堅(jiān)持以科學(xué)證據(jù)為重，對任何權(quán)威的個(gè)人意見，多一分警覺，少一分盲從。