一次用藥效果持續(xù)一周
這種抗抑郁藥為何能“超長待機”
■本報記者 崔雪芹
如果說抑郁癥是困擾著全球3億多人的“烏云”，那快速抗抑郁藥物氯胺酮（Ketamine）則是有望驅(qū)散烏云的“曙光”。除了快速起效外，氯胺酮在臨床上的另一個重要特性是藥效時長可達(dá)其自身半衰期的近100倍。
針對這一不同尋常的“超長待機”現(xiàn)象，浙江大學(xué)教授胡海嵐團隊展開了深入研究，最終在分子機制層面找到了原因：氯胺酮分子通過“滯留”于大腦反獎賞中心——外側(cè)韁核神經(jīng)元上的谷氨酸受體，免于被快速代謝，從而持續(xù)阻斷外側(cè)韁核神經(jīng)元的簇狀放電，達(dá)到長效抗抑郁效果。相關(guān)研究成果10月18日發(fā)表于《自然》。
這是研究團隊繼2018年在《自然》揭示氯胺酮的快速起效機制后，進(jìn)一步對氯胺酮的長效抗抑郁機制進(jìn)行闡述。這一研究不但讓人們更加全面地認(rèn)識了氯胺酮抗抑郁作用的腦機制，而且為優(yōu)化氯胺酮的臨床用藥策略和新型藥物的設(shè)計提供了理論指導(dǎo)。
氯胺酮藥力挑戰(zhàn)常識
藥物的半衰期是決定藥效時長的關(guān)鍵因素。通常來說，藥物在體內(nèi)的半衰期越長，其藥力越持久。比如，咖啡因在人體內(nèi)的半衰期為4到6小時，即4到6小時后體內(nèi)咖啡因含量減少到原來的一半。當(dāng)我們喝下一杯咖啡，它的提神效果大約可持續(xù)半天，這與它的半衰期是匹配的。
但氯胺酮的藥力挑戰(zhàn)了我們的常識：它的半衰期比咖啡因還短，大約為3小時，而其藥力可維持長達(dá)一周。因此，在臨床上，患者并不需要頻繁用藥。多年來，科學(xué)家試圖從不同角度理解它“超長待機”的原因。
胡海嵐團隊報道了一種之前被忽略的、可能更為直接和簡單的機制。
胡海嵐團隊長期從事抑郁癥神經(jīng)環(huán)路及分子機理的研究。團隊之前的研究發(fā)現(xiàn)，在抑郁狀態(tài)下，大腦外側(cè)韁核的神經(jīng)元會“切換”到一種異常放電模式——簇狀放電，強烈地抑制下游的“獎賞中心”，讓人快樂不起來。而氯胺酮就像簇狀放電的“終止符”，能通過結(jié)合谷氨酸受體終止外側(cè)韁核神經(jīng)元的簇狀放電，產(chǎn)生快速抗抑郁作用。
這種快速抗抑郁的機理可以用來解釋其長效機制嗎？5年前《自然》的審稿人曾經(jīng)這樣追問過。胡海嵐團隊當(dāng)時回復(fù)：“這需要設(shè)計一系列新的實驗來探索?！?/p>
在“風(fēng)暴中心”找到“落點”
論文第一作者馬爽爽介紹，谷氨酸受體是一類離子通道蛋白，它們就像位于細(xì)胞膜上的一扇扇門，平時大門緊閉，只有當(dāng)來自上游神經(jīng)元的興奮信號——谷氨酸來“敲門”時它才會開放。通道一開，大量鈣離子涌入細(xì)胞內(nèi)，引發(fā)外側(cè)韁核神經(jīng)元的簇狀放電，進(jìn)而導(dǎo)致抑郁樣行為。此時，氯胺酮能夠結(jié)合谷氨酸受體而抑制簇狀放電的發(fā)生。
當(dāng)研究團隊在更長的時間尺度上觀察，他們發(fā)現(xiàn)了有趣的現(xiàn)象：即使在半衰期（小鼠體內(nèi)約為13分鐘）過去很久之后的24小時，即使環(huán)境中沒有了氯胺酮的蹤跡，仍能檢測到谷氨酸受體介導(dǎo)的簇狀放電抑制。
于是，研究人員大膽推測：這是氯胺酮把自己“藏”了起來。當(dāng)氯胺酮被谷氨酸受體捕獲，它并不是進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，而是整個滯留在離子通道內(nèi)?！奥劝吠肿釉凇L(fēng)暴中心’找到了一個絕佳的‘落點’，它就像卡在通道里，一方面阻止了通道的打開，另一方面躲開了代謝酶的作用?！焙拐f。
“正是由于這種捕獲機制，為氯胺酮的抗抑郁作用贏得了超長的時間?！焙拐f。
為了全面驗證氯胺酮與谷氨酸受體的獨特作用方式，研究人員在腦片上洗脫細(xì)胞外的氯胺酮后再次激活了外側(cè)韁核的神經(jīng)元，這時候原本嵌入在谷氨酸受體內(nèi)部的氯胺酮就會“脫落”下來，它對簇狀放電的抑制作用也就此終止。
研究團隊層層深入，最終將核心機制鎖定在了兩個分子——氯胺酮與谷氨酸受體分子之間的互作機制上?！翱焖倏挂钟襞c長效抗抑郁共享了一套生物物理學(xué)機制，即氯胺酮與谷氨酸受體的結(jié)合，而后者更依賴于氯胺酮對受體的獨特的阻斷方式?！焙拐f。
利用動態(tài)平衡優(yōu)化用藥策略
通過在體實驗，研究人員觀察到在注射氯胺酮一段時間之后（當(dāng)體內(nèi)氯胺酮濃度很低時），激活外側(cè)韁核的神經(jīng)元，氯胺酮抗抑郁的時間也隨之縮短。
受此啟發(fā)，團隊又聯(lián)想到延長氯胺酮時效的一個嶄新策略——把激活外側(cè)韁核的時間調(diào)整到剛剛注射完氯胺酮之后（體內(nèi)氯胺酮濃度仍然很高時），結(jié)果發(fā)現(xiàn)抗抑郁時間明顯延長。這組雙向調(diào)控的實驗提示，氯胺酮的藥效時長可以被外側(cè)韁核神經(jīng)元的激活時機所調(diào)控。
胡海嵐將氯胺酮的長效抗抑郁機制提煉為一個動態(tài)平衡過程：在抑郁狀態(tài)下，大腦的“反獎賞中心”——外側(cè)韁核神經(jīng)元持續(xù)激活，神經(jīng)元上的谷氨酸受體也會處于持續(xù)打開的狀態(tài)。在這個打開的狀態(tài)下，如果環(huán)境中氯胺酮的濃度高于兩者的解離常數(shù)Kd，它們傾向于結(jié)合；當(dāng)環(huán)境中氯胺酮濃度低于解離常數(shù)Kd時，兩者就傾向于解離。通過巧妙利用這樣一個物理化學(xué)上的簡單原理，氯胺酮的作用時間得以延長。
該研究還比較了另一種谷氨酸受體阻斷劑美金剛的療效，發(fā)現(xiàn)它雖然有類似氯胺酮的阻斷機制和親和力，但由于它的解離速度更快，因此抗抑郁效果短暫。
這項基于藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的研究揭示了氯胺酮獨特的藥化特征，不僅為臨床上實現(xiàn)更低劑量用藥、更持久療效提供了理論指導(dǎo)，還將為新型抗抑郁藥物的改造提供方向和依據(jù)。
相關(guān)論文信息：
https://doi.org/10.1038/s41586-023-06624-1
《中國科學(xué)報》 (2023-10-19 第1版 要聞)