文/ 方健 鳳凰網《CC情報局》特約撰稿員
核心提要：
1. 2023年9月8日，中國國藥監(jiān)管局官網顯示，用于治療腎上腺皮質癌的米托坦片已在中國獲批上市。該藥物首次上市于1964年。2022年8月，腎上腺皮質癌患者師永剛出版《無國界病人》一書引來關注；同年11月，米托坦片被國藥監(jiān)管局納入“擬優(yōu)先審評”。
2. 腎上腺皮質癌是一種罕見惡性腫瘤，常見于幼兒和中老年人群體，治療方法通常為手術切除和服用米托坦片。米托坦片最初是治蟲害和鼠害的農藥，后來被美國研究者用作狗藥。改良后于1960年開展臨床應用，成功使患者腫瘤消退。
3. 中國泌尿外科教授于1961年報告內地首例腎上腺皮質癌，并提供診斷與治療方法。2019年，協和醫(yī)院通過進口采購米托坦，雖未能解決用藥難問題，但為此后批準做好前期準備；2020年，我國建立了腎上腺激素水平檢測方法。
4. 據了解，米托坦片在內地上市并購買到最快需要3-4個月的時間。在美國，500毫克米托坦價格為1359美元（約人民幣9980元），香港藥房價格超過9000港元（約人民幣8430元）。目前售藥公司尚未敲定價格，但爭取在明年進入醫(yī)保。
罕見病腎上腺皮質癌藥物米托坦，在歐美多國上市53年后，在中國正式獲得批準
9月8日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網最新公示，HRA Pharma Rare Diseases公司的米托坦片（mitotane）已在中國獲批上市。根據優(yōu)先審評公示信息，該藥本次獲批的適應癥為腎上腺皮質癌（ACC）。
腎上腺位于腎臟上方，可產生激素，包括皮質醇、醛固酮和男性性激素。這些腺體中的腫瘤很常見，腎上腺皮質癌（adrenocortical carcinoma，ACC）是一種預后差的罕見惡性腫瘤，其年發(fā)病率約為1-2/100萬，約占所有惡性腫瘤的0.12%。在年齡分布上腎上腺皮質癌有兩個高發(fā)年齡段：一是小于5歲的幼兒，二是40-69歲年齡段的成年人。
用手術切除受影響的腎上腺通常是首選治療方法，目前僅有米托坦一款藥物，獲得批準用于治療腎上腺皮質癌。
米托坦是一種腎上腺細胞毒性活性物質，可抑制腎上腺皮質產生皮質類固醇激素。 對米托坦作用方式的研究發(fā)現，該藥有兩個主要的生物學效應：一是通過線粒體改變和抑制甾醇-O-酰基轉移酶1（SOAT1）的活性，米托坦可對腎上腺皮質細胞產生直接的細胞毒性作用；二是通過改變皮質醇的外周代謝并直接抑制腎上腺皮質分泌皮質類固醇，來抑制皮質類固醇的合成。
這款藥物于1964年上市，美國FDA于1970年批準用于治療腎上腺皮質癌。 2018年、2019年 中國曾通過臨時進口途徑（不用臨床試驗）進口了部分藥品，但并未能解決國內腎上腺皮質癌病人的用藥難問題。
據估計，在中國可能有10000名左右的腎上腺皮質癌病人。
2012年9月，作家?guī)熡绖偞_診腎上腺皮質癌，為尋找米托坦，去美國MD安德森癌癥中心治療。2022年8月，撰寫出版了記錄治療罕見病腎上腺皮質癌的八年歷程的《無國界病人》一書，這本書披露了腎上腺皮質癌特效藥米托坦在歐美上市50多年，未能在國內獲批上市，引發(fā)了媒體與相關方面的關注。
2022年11月10日，米托坦片被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心納入“擬優(yōu)先審評”公示。10個月即獲得快速批準。
據了解，米托坦片在國內審批使用了真實世界證據數據，未再進行臨床試驗， 這得益于近年來國家對于罕見病藥械優(yōu)先審評審批制度。
米托坦是一種什么藥物？為何說它是農藥滴滴滴的片劑？為何53年后才在中國內地上市？
Mitotane（米托坦）是農藥滴滴滴的片劑？曾是著名狗藥，1970年獲FDA批準
Mitotane（米托坦）嚴格意義上來說，是一種劇毒殺蟲劑。
這款藥物的中文名叫做滴滴滴，是另一款農藥滴滴涕的同類化合物。DDT在國內一度家喻戶曉。它在80年代，是農村用于殺死老鼠與其他害蟲的主流農藥。關于米托坦的通俗解釋是，它是細胞抑制劑和殺蟲劑。作為腫瘤藥物，它的基本成分“是一種類固醇激素合成抑制劑和抑制細胞生長的抗腫瘤藥物”。
是不是比滴滴滴顯得高級些？
1945年，化學家Haller等從DDT的配方中，發(fā)現并合成了DDD（滴滴滴，二氯二苯二氯乙烷），性質與DDT類似，但毒性低于DDT。它的致毒原理引起了美國國家癌癥研究所Bergenstal及其同事的注意。他們發(fā)現給狗口服使用DDD或Rothan這兩款混合殺蟲劑，會引起腎上腺皮質的細胞毒性和萎縮，包括肝損害。這兩種農藥混合后出現的潛在治療作用于1949年首次得到認可，當時的一位醫(yī)生Nelson在報告中說，這種農藥在狗身上的作用較為強烈，在人身上的作用一般。當時人們普遍認為這是一種狗藥。
1960年，Bergenstal及其同事在美國內科醫(yī)師學會第41屆年會上提出了對腎上腺皮質癌化學治療的方法，并將這種改良后的“農藥”，率先在轉移性腎上腺皮質癌（ACC）患者中臨床應用，并使腫瘤消退。隨后的報告支持了這款“農藥”在無法切除的ACC中的作用；這可能是人類歷史上第一次使用農藥“DDD”治療腎上腺皮質癌，這也是自腎上腺皮質癌于1886年發(fā)現后，首次有一個針對性的藥物。
此款“農藥”的改良版隨后于1964年首次以“Mitotane”（米托坦）的名字上市。米托坦片因其“治療腎上腺皮質癌的有效性，適用于術后預防復發(fā)及不可手術切除的患者”，于1970年獲得FDA批準用于治療腎上腺皮質癌，并于2002年被歐洲藥品管理局（EMA）列為罕見病藥物。隨后，米托坦片在加拿大（1978年）、巴西（1988年）、中國香港（1989年）、韓國（2001年）等多個國家和地區(qū)批準上市。目前法國Laboratoire HRA公司是米托坦片的全球唯一生產持證商。
▎ 施貴寶版米托坦，目前已不再采用此包裝。
100年前發(fā)現腎上腺這個神秘器官，53年間，僅有米托坦這一款藥物得到了批準
任何一種罕見病的發(fā)現，從來都不是一件容易的事。有的可能需要至少一百多年，腎上腺這個器官從被發(fā)現到皮質癌被確診的過程，則經歷了三個世紀。
腎上腺很容易被忽視。這是一個差點被遺忘的泌尿器官。 它是位于兩個腎臟上的三角形帽子式的腺體。這個非常小的器官，負責制造幾種重要的激素。這些激素有助于身體應對壓力（皮質醇），控制血壓（醛固酮），并保持鈉，鉀和水的適當平衡。其他激素，稱為性類固醇或性激素，由腎上腺的一部分產生，稱為腎上腺皮質。也就是荷爾蒙。它是人們力量的來源與開關。
在16世紀前，人們并不知道這個器官的存在與重要性。 直到一位意大利解剖學家在描述腹膜后遺癥中發(fā)現腎上腺的存在，并將它準確地畫了出來。這一過程持續(xù)到20世紀初腎上腺皮質激素的發(fā)現，時間竟長達3個多世紀。
起初，人們不知道腎上腺在身體中發(fā)揮什么作用，后來借助顯微鏡，才知道腎上腺分為皮質和髓質，從形態(tài)上看，應該是一種內分泌腺。這導致在20世紀30年代和50年代，內分泌科的醫(yī)學家們發(fā)現和分離出了腎上腺素，皮質醇和隨后的醛固酮，而它們的發(fā)現使1950年的諾貝爾獎頒發(fā)給了化學家Edward C. Kendall，Philip S. Hench和Tadeus Reichstein。
但直至1969年，才確立了關于腎上腺皮質癌的檢測方法與手段，同時找到了它的第一款藥，米托坦。而這中間，發(fā)現腎上腺這個器官，用時將近百年；發(fā)現腎上腺的激素功能，用時20多年；發(fā)現腎上腺皮質腫瘤，則是在這個器官被發(fā)現100多年后；發(fā)現腎上腺皮質癌的檢測方法與治療手段，則從1959年至今，用了將近40年。40年間，只有米托坦這一款藥物得到了批準。
中國內地腎上腺皮質癌的診斷與治療方法，則遲至1961年才由著名泌尿外科吳階平教授報告首例， 但他最大的貢獻則是發(fā)現了腎上腺髓質增生這種新的疾病，這種比腎上腺皮質癌更為罕見的疾病，受到國際上的重視和承認。并認定為一個新的病癥，進行治療。目前收治腎上腺皮質癌與腎上腺病人最多的醫(yī)院，是北京的協和醫(yī)院和上海的瑞金醫(yī)院。其中腎上腺激素水平的檢測方法，則到2020年才建立。
2019年，為解決國內腎上腺皮質癌患者用藥需求和保障用藥安全，北京協和醫(yī)院通過一次性進口的途徑， 分兩批通過特殊采購方式進入協和醫(yī)院，并在北京協和醫(yī)院張抒楊院長主導下制定了《腎上腺皮質癌診治專家共識》和《米托坦治療腎上腺皮質癌專家共識》。這也為正式批準米托坦，提供了前期準備。
國內米托坦會是天價嗎？米托坦在國內獲批為何不用再進行臨床試驗？
國外多項研究表明，米托坦的療效和不良反應與血藥濃度呈相關性，使用米托坦治療需在定期監(jiān)測血藥濃度基礎上調整藥物劑量。
據了解，北京協和醫(yī)院藥劑科、上海的瑞金醫(yī)院等多所醫(yī)院已建立米托坦血藥濃度測定的高效液相色譜法，并進行了上百例臨床研究。但北京協和醫(yī)院藥劑科藥師劉鑫披露，“目前，內地大部分醫(yī)院尚不能對米托坦藥物濃度進行監(jiān)測，米托坦的有效性和安全性仍存在不確定性?！?/span>
米托坦是施貴寶原研的一款類固醇激素受體拮抗劑。后來賣給了法國Laboratoire HRA公司。目前HRA公司是米托坦片的全球唯一生產持證商。但在印度、孟加拉等國仍在生產仿制藥，在國內未獲批前，國內病人大多使用印度仿制藥，也有部分從香港等地購買。
據公開資料，HRA Pharma Rare Diseases已委托國內杰諦醫(yī)藥作為大中華地區(qū)唯一指定的米托坦獨家授權代理商，負責米托坦在中國大陸、香港、澳門、臺灣地區(qū)等地的藥品注冊、醫(yī)保申請、推廣服務和患者支持工作。
米托坦的定價如何，何時正式上市可以購買到，也成為患者關注的焦點！
8月8日，鳳凰網《CC情報局》采訪了杰諦醫(yī)藥負責人陳思瀚，他披露，米托坦片在內地正式上市并購買到，最快需要3-4個月。這些藥物將由意大利的一間藥廠生產。在問到這款藥物的定價時，他說目前HRA還沒有最后敲定價格，但公司的目標是明年爭取進入醫(yī)保。
據了解，這款藥物在美國500毫克的價格，約為1,359美元（100片）。香港藥房價格則為9000多港元?；颊呷舭醋畲髣┝糠?，可能每月需要服用3瓶左右，平均每月需花費4000美元左右。
期待米托坦這一腎上腺皮質癌特效藥物，不是天價。
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