頭圖 |《絕命毒師》劇照
前不久，一家名為賽得康的生物技術(shù)公司獲得種子輪投資的消息，在醫(yī)藥行業(yè)媒體來(lái)了一輪“轟炸”。除了創(chuàng)業(yè)者之一賓夕法尼亞大學(xué)副教授張洪濤博士作為知名科普作家的感召力，其合伙人也非常值得關(guān)注——Mark Greene教授是腫瘤治療經(jīng)典靶點(diǎn)（HER2）治療的奠基人。
是的，這個(gè)對(duì)大多數(shù)中國(guó)人來(lái)說(shuō)很陌生的人名和生僻的字母組合，曾經(jīng)突破乳腺癌治療的瓶頸，給至少20%的患者帶來(lái)活下來(lái)的希望。如今他的學(xué)生、同為該領(lǐng)域頂尖學(xué)者的張洪濤教授帶著技術(shù)平臺(tái)歸國(guó)創(chuàng)業(yè)，專注于多特異性融合蛋白藥物研發(fā)，讓行業(yè)對(duì)這個(gè)科學(xué)家親自下場(chǎng)實(shí)現(xiàn)科研成果轉(zhuǎn)化的明星團(tuán)隊(duì)充滿期待。
而這家公司的落地實(shí)際上也預(yù)示著全球第四波新藥研發(fā)革命浪潮，正在中國(guó)達(dá)到新的高度。
兩位科學(xué)家在中國(guó)創(chuàng)業(yè)影響幾何？“第四波新藥研發(fā)革命浪潮”對(duì)中國(guó)來(lái)說(shuō)意味著什么？與之前的浪潮相比，中國(guó)的地位正在發(fā)生什么樣的變化？在它的影響下，新藥研發(fā)將走向何方？
從癌基因到靶向治療
1981年，Robert Weinberg實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)大鼠的基因“neu”發(fā)生突變后會(huì)導(dǎo)致癌癥。這個(gè)癌基因“neu”，就是后來(lái)被確認(rèn)的“HER2基因”。1984年， Mark Greene 實(shí)驗(yàn)室的研究證實(shí)，針對(duì)這癌基因所編碼蛋白的抗體靶向治療，可以逆轉(zhuǎn)腫瘤發(fā)展，這奠定了HER2/neu靶向治療的基礎(chǔ)。
1998年，當(dāng)HER2/neu單克隆抗體赫賽汀獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)之后，乳腺癌的治療進(jìn)入了靶向治療的時(shí)代，這也成功開(kāi)啟了單抗藥物用于實(shí)體腫瘤治療的行業(yè)熱潮。
美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)發(fā)布的2022年乳腺癌調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，過(guò)去近30年的時(shí)間里，美國(guó)乳腺癌總死亡率下降了43%。結(jié)合預(yù)防意識(shí)的加強(qiáng)，手術(shù)、化療等技術(shù)的提高，乳腺癌對(duì)于很多人來(lái)說(shuō)，已經(jīng)不再是絕癥。
在中國(guó)早期患者的10年生存率也可以達(dá)到90%以上。
可以說(shuō)，在今天乳腺癌盡管仍然是全球發(fā)病率最高的腫瘤，但已經(jīng)不是無(wú)藥可治令人絕望的代名詞了。
同時(shí)，HER2靶點(diǎn)也展現(xiàn)了巨大的商業(yè)價(jià)值：目前全球相關(guān)藥品的年收入總和已超過(guò)百億美元；赫賽汀，自1998年獲批到2022年累計(jì)銷售收入超過(guò)了1000億美元，成了跨國(guó)藥企羅氏拉動(dòng)業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)的“三駕馬車”之一。
伴隨著HER2這一具有時(shí)代意義的靶點(diǎn)的出現(xiàn)，赫賽汀根本地改變了乳腺癌患者的命運(yùn)。然而臨床醫(yī)生很快發(fā)現(xiàn)，早期對(duì)赫賽汀敏感的患者中，有一部分很快就對(duì)該藥產(chǎn)生了耐藥，這個(gè)比例達(dá)到了30%左右。行業(yè)專家一直在探索，如何以更新的藥物作用機(jī)制，規(guī)避這些副作用和耐藥性問(wèn)題，帶來(lái)新一代更加安全、有效的HER2癌癥治療。
這一次HER2靶向治療奠基人和他合作多年的學(xué)生來(lái)到中國(guó)，創(chuàng)立了一家叫做賽得康的生物技術(shù)公司，帶來(lái)的不是抗體，而是一個(gè)AbZed多特異性蛋白平臺(tái)技術(shù)。
利用該平臺(tái)技術(shù)所研發(fā)的多特異性重組蛋白，正是目前“第四波新藥研發(fā)革命浪潮”的創(chuàng)新藥，而針對(duì)HER2所建立的AbZed蛋白，已經(jīng)在小鼠模型上驗(yàn)證了新一代HER2抗癌藥的優(yōu)越表現(xiàn)效能。
當(dāng)然，AbZed蛋白不僅限于HER2，它擁有像“樂(lè)高”一樣的拓展能力，有希望廣泛地針對(duì)各種癌細(xì)胞上的特殊蛋白，設(shè)計(jì)出一系列的多特異性重組蛋白藥物，利用新一代技術(shù)，將新的免疫治療機(jī)制精確地遞送到目前已經(jīng)成熟和未來(lái)有待開(kāi)發(fā)的靶點(diǎn)。賽得康生物技術(shù)公司的落地，也表明第四波新藥研發(fā)浪潮的高峰正在涌入中國(guó)。
“玩抗體”30年
“從最開(kāi)始的HER2靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，到赫賽汀獲批，我們一直在想怎么去做一個(gè)更好的二代的抗體。”Mark Greene的學(xué)生、創(chuàng)業(yè)合伙人，賽得康CEO張洪濤教授告訴虎嗅。
一個(gè)新靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)、驗(yàn)證后，往往能催生一批創(chuàng)新藥，然而率先上市的新藥與后來(lái)者相比，往往存在諸多局限性，這是以專利保護(hù)為基礎(chǔ)的藥物市場(chǎng)的進(jìn)化規(guī)律，既反映了技術(shù)保護(hù)與創(chuàng)新突圍之間的妥協(xié)，也體現(xiàn)了藥物持續(xù)創(chuàng)新的機(jī)遇和商業(yè)驅(qū)動(dòng)力。
正是在這樣的規(guī)律之下，醫(yī)藥企業(yè)受到政策與市場(chǎng)紅利的鞭策，前仆后繼地挑戰(zhàn)Best-in-Class的藥物突破，也在不斷探索全新的技術(shù)，尋求First-in-Class的創(chuàng)新藥。
1994年加入Mark Greene實(shí)驗(yàn)室以后，張洪濤也加入到了尋找更好的HER2靶向藥物的研究中。經(jīng)過(guò)多年的研究，他最終聚焦到了 AbZed蛋白的中樞模塊。
賽得康的AbZed平臺(tái)
該結(jié)構(gòu)可以結(jié)合并招募體內(nèi)的天然抗體分子，利用AbZed蛋白上的有超強(qiáng)“導(dǎo)航”能力的模塊，對(duì)癌細(xì)胞形成靶向殺傷；同時(shí)，AbZed另一端功能模塊可以搭載免疫細(xì)胞因子或抗體等功能結(jié)構(gòu)，可以將免疫細(xì)胞精確遞送到癌癥細(xì)胞周圍的微環(huán)境中，突破腫瘤的防護(hù)機(jī)制；蛋白中間人源化的ZED模塊還可以通過(guò)多種機(jī)制招募免疫細(xì)胞，引入ADCC細(xì)胞毒作用，進(jìn)一步加大對(duì)腫瘤的殺傷力，一套組合拳下來(lái)，實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)、安全又高效的免疫殺傷。
“當(dāng)我們意識(shí)到這一技術(shù)具有像‘積木’一樣的模塊更換能力，有潛力作為一個(gè)多特異性的藥物平臺(tái)，為更多的癌癥靶點(diǎn)帶來(lái)新一代免疫靶向治療藥，就開(kāi)始萌生了自己創(chuàng)業(yè)的想法。我們希望這項(xiàng)有潛力的技術(shù)能真正地轉(zhuǎn)化成藥物?！睆埡闈蚧⑿峤忉尅?/span>
從最初的拆解蛋白，到后來(lái)尋找“蛋白骨架”的設(shè)想，前后經(jīng)歷了近20年的研究，直到疫情前夕，他們終于摸到了時(shí)機(jī)成熟的“苗頭”。
2018年，相關(guān)研究結(jié)果在腫瘤免疫學(xué)期刊ONCOIMMUNOLOGY上刊登，這篇以張洪濤為第一作者、Mark Greene為通訊作者的論文顯示，在非常低的劑量下，他們所做的新融合蛋白也表現(xiàn)出了優(yōu)于抗HER2 /neu單抗的活性。
不同于傳統(tǒng)的藥物，AbZed“融合蛋白”屬于“多特異性藥物”，屬于第四波新藥研發(fā)革命浪潮。
第四波新藥研發(fā)革命浪潮，這一說(shuō)法是2020年美國(guó)知名藥企安進(jìn)公司的全球研究高級(jí)副總裁Raymond Deshaies 博士在權(quán)威期刊Nature發(fā)表的一篇文章中提出的，其核心就是以復(fù)雜對(duì)抗復(fù)雜。
這類藥物的一個(gè)特異性，是對(duì)治療靶標(biāo)的識(shí)別，將藥物所攜帶的治療機(jī)制限制在人體內(nèi)特定的細(xì)胞區(qū)域、分子區(qū)域，從而帶來(lái)特異性更高、更好、更安全的治療效果；其余的特異性，指的是能夠結(jié)合其他的效應(yīng)器，或者激發(fā)某種免疫功能，或者促進(jìn)蛋白降解，或者引發(fā)化療殺傷的效果。
總之，“多特異性”是第四波藥物革命性浪潮的標(biāo)志，可令傳統(tǒng)技術(shù)下“不可成藥”的靶點(diǎn)得到開(kāi)發(fā)。
在第四波浪潮之前，單抗藥物是第三波浪潮的主流 。根據(jù)第三方數(shù)據(jù)平臺(tái)Umabs-DB統(tǒng)計(jì)，從1986年美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)第一個(gè)抗體藥以來(lái)，到2022年6月30日，全球已經(jīng)有162種單抗藥物上市，廣泛用于感染、自身免疫性疾病、退行性疾病和腫瘤治療等領(lǐng)域。
來(lái)自：第三方機(jī)構(gòu)弗若斯特沙利文（Frost&Sullivan）報(bào)告
抗體藥物顛覆了很多疾病的治療，許多曾無(wú)藥可治的疾病正在變成可控的慢性病，其中就包括多種曾經(jīng)談之色變的腫瘤。
然而，這些 “吞金獸”癌癥藥雖然相比以往療法效果已有提高，但還遠(yuǎn)稱不上“神藥”。低反應(yīng)率、治療機(jī)制或藥物本身帶來(lái)的毒副作用、用藥后的耐藥性，復(fù)雜的存儲(chǔ)和給藥方式，成為限制這類癌癥藥治療效果的難題。
實(shí)際上，腫瘤等惡性疾病機(jī)理復(fù)雜，加之腫瘤自身的防御機(jī)制，以及疾病對(duì)人體內(nèi)環(huán)境的破壞，單一的藥物治療機(jī)制往往效果有限。
張洪濤和他的AbZed平臺(tái)，正是這樣一個(gè)可以同時(shí)兼顧多項(xiàng)功能的“瑞士軍刀”，不僅可以穩(wěn)定地結(jié)合IgG（虎嗅注：人體感染后生成的一種抗體），極大地提高藥物在人體內(nèi)的穩(wěn)定性和半衰期，同時(shí)可以通過(guò)“彈頭”將搭載的功能模塊“精確制導(dǎo)”到腫瘤微環(huán)境中，讓更多的治療機(jī)制在腫瘤細(xì)胞周圍發(fā)生功效。
這個(gè)平臺(tái)的特點(diǎn)是延展性特別強(qiáng)。
“靶向的HER2模塊和后面搭載的功能模塊都是可以替換的?！?/span>從產(chǎn)業(yè)化的角度，私募基金Forcefield Ventures合伙人馮孝文博士因?yàn)殚L(zhǎng)期關(guān)注Greene實(shí)驗(yàn)室等研究機(jī)構(gòu)的動(dòng)向，他很快意識(shí)到這個(gè)研究的前景遠(yuǎn)遠(yuǎn)不是解決HER2一個(gè)靶點(diǎn)問(wèn)題這么簡(jiǎn)單，他清楚地看到了AbZed模塊化設(shè)計(jì)的優(yōu)勢(shì)，可以替換彈頭，也可以替換彈藥，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)不同癌癥的定制化打擊，有著無(wú)限的潛力。馮孝文博士給張洪濤提出了很多商業(yè)化與開(kāi)發(fā)策略上的建議。
經(jīng)過(guò)打磨，他們最終得到了“AbZed蛋白模塊技術(shù)平臺(tái)”，前不久獲得了Forcefield Venture、晶泰科技和Bopu Capital 的種子輪投資，總金額數(shù)千萬(wàn)元。
同時(shí)，賽得康也和晶泰科技達(dá)成了研發(fā)合作。借助AI藥物發(fā)現(xiàn)平臺(tái)的進(jìn)一步加速，AbZed第一款針對(duì)HER2靶點(diǎn)的多特異性蛋白藥物，已經(jīng)在生物模型中取得驗(yàn)證，其抗癌活性與耐藥性超越單抗藥物，目前已獲得臨床前候選藥（PCC），開(kāi)始向臨床實(shí)驗(yàn)推進(jìn)。
“AbZed是全球唯一能夠’搭載’抗體分子的多特異性重組蛋白分子平臺(tái)?！?/span>張洪濤告訴虎嗅。這個(gè)平臺(tái)，類似一種“蛋白骨架”，以“AbZed”為鏈接樞紐，兩端可以鏈接抗體、免疫細(xì)胞因子，同時(shí)與體內(nèi)抗體分子結(jié)合形成新的復(fù)合物。
他表示，通過(guò)與晶泰科技AI抗體藥研發(fā)平臺(tái)的合作，平臺(tái)進(jìn)一步優(yōu)化了AbZed樞紐蛋白，提升了其活性及成藥性。在首個(gè)管線獲得驗(yàn)證的同時(shí)，還將借助AI研發(fā)平臺(tái)的加持，快速通過(guò)模塊替換，為HER2之外的潛力靶點(diǎn)設(shè)計(jì)融合蛋白，持續(xù)開(kāi)發(fā)新一代多特異性蛋白抗癌靶向藥管線。
第四波浪潮成主流
AbZed平臺(tái)獲得研發(fā)進(jìn)展與VC（創(chuàng)業(yè)投資）注資的背后，標(biāo)志著多特異性藥物的研發(fā)已走向成熟，正在成為潮流。
“其實(shí)各大公司都在做。”結(jié)構(gòu)生化專家王年爽向虎嗅證實(shí)，多特異性蛋白藥物研發(fā)近年來(lái)一直有突破，現(xiàn)在已經(jīng)成為主流方向之一。
而以其作用于多個(gè)靶點(diǎn)，聯(lián)合體內(nèi)體外多種活性成分共同“圍剿”腫瘤的機(jī)制，這種藥物被寄予厚望，有潛力通過(guò)與已知藥物聯(lián)用，發(fā)揮出“1+1＞3”的威力。
現(xiàn)代制藥業(yè)的發(fā)展主要建立在兩次技術(shù)突破上。
第一次，是上世紀(jì)70年代的“理性藥物設(shè)計(jì)方法”，它改變了以往“觀察+碰運(yùn)氣”的藥物發(fā)現(xiàn)模式，開(kāi)創(chuàng)了從理解治病機(jī)理入手，以干預(yù)疾病靶點(diǎn)來(lái)篩選、設(shè)計(jì)藥物的時(shí)代，也帶來(lái)了第二波藥物研發(fā)浪潮；
第二次技術(shù)突破，是1980年代誕生的重組蛋白技術(shù)，不僅生產(chǎn)出了胰島素，解決了1型糖尿病無(wú)藥可治的問(wèn)題，也讓單克隆抗體藥物（也就是單抗）、免疫治療成為可能。在此基礎(chǔ)上，新藥研發(fā)經(jīng)歷了三波浪潮，大分子生物藥陸續(xù)上市，人們熟悉的抗體藥、細(xì)胞療法、基因療法都在其列。
新藥研發(fā)四次浪潮示意圖。來(lái)自Nature。
這三波浪潮帶來(lái)了豐富的藥物形式與治療機(jī)制，逐漸形成了有競(jìng)爭(zhēng)有合作的“新藥宇宙”。 同時(shí)，一些重磅靶點(diǎn)有望以更新的機(jī)制再度開(kāi)發(fā)，產(chǎn)出療效、毒副作用、適用范圍都比前一代更加優(yōu)越的藥物產(chǎn)品，一步步接近“戰(zhàn)勝疾病”的愿景。
雖然每一代技術(shù)帶來(lái)全新的機(jī)遇，也有無(wú)法解決的機(jī)理局限。與HER2類似，需要打破僵局，釋放出更多能量的藥物和靶點(diǎn)還有很多。
第四波浪潮所指的多特異性藥物，與前三次浪潮最大的差異，是“多重治療機(jī)制”， 以更豐富的結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)多重功能以對(duì)抗疾病。目前熱門(mén)的雙特異性抗體藥、抗體與小分子藥偶聯(lián)的ADC，CAR-T、人體內(nèi)的抗體及細(xì)胞因子等通過(guò)“紐扣”蛋白鏈接的分子，都是多特異性藥物的具體表現(xiàn)。
以AbZed為代表的多特異性蛋白藥物，通過(guò)一體化的理性設(shè)計(jì)，達(dá)到活性、穩(wěn)定性、開(kāi)發(fā)難度的最優(yōu)化，標(biāo)志著第四代技術(shù)真正走向成熟的應(yīng)用。
而在此之前，第四波浪潮的“初代”技術(shù)發(fā)展幾經(jīng)周折，如今競(jìng)爭(zhēng)正在趨于白熱化。
作為一種多特異性藥物， ADC（抗體偶聯(lián)小分子藥） 可以很好地解決藥物活性的問(wèn)題，但也具有合成復(fù)雜、開(kāi)發(fā)難度高的缺點(diǎn)。AbZed所代表的多特異性藥物，因?yàn)楸華DC少了化學(xué)合成的步驟，成本和難度都有所減少。
ADC的早期發(fā)展并不順利。2000年輝瑞在美國(guó)推出的Mylotarg，是全球第一個(gè)ADC藥物，可惜這款藥表現(xiàn)欠佳，10年后退市了。在此期間并沒(méi)有其他ADC藥物獲批。
與之類似，全球首個(gè)雙抗直到2009年才獲批，因?yàn)樯虡I(yè)化不成功，也在2017年黯然退市了。直到近年來(lái)才重新紅火起來(lái)。
目前已上市的雙抗藥物至少有9種、ADC藥物13種，涉及多家知名跨國(guó)藥企，羅氏、渤健，以及前述Raymond Deshaies 博士所在的安進(jìn)公司都包括在內(nèi)。另?yè)?jù)國(guó)泰君安證券統(tǒng)計(jì)，全球在研的多特異性藥物，僅抗體類就有293個(gè)，其中絕大部分集中在一期的雙抗藥物上。
“多特異性藥物對(duì)創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)是一個(gè)促進(jìn)，特別是在技術(shù)上有很大突破，給創(chuàng)新藥研發(fā)的公司也提供了更多的機(jī)會(huì)，特別是在不改變單個(gè)藥物分子作用機(jī)制的前提下，可以嘗試不同的形式的組合?！?/span>邏晟生物創(chuàng)始人、CEO董欣博士告訴虎嗅。邏晟生物也是一家對(duì)雙抗、融合蛋白等復(fù)雜分子藥物開(kāi)發(fā)為主要方向的生物藥創(chuàng)新公司。
復(fù)雜分子在中國(guó)都開(kāi)始卷了
中國(guó)的藥企在多特異性藥物領(lǐng)域也有成功的表現(xiàn)。
目前已上市的15款A(yù)DC藥物中，中國(guó)有1種，來(lái)自榮昌生物；已經(jīng)上市的9種雙抗藥中，也有中國(guó)康方生物的產(chǎn)品。
在第一批產(chǎn)品商業(yè)化失敗后，2010年代ADC和雙抗都陸續(xù)迎來(lái)大藥。比如：在雙抗領(lǐng)域，羅氏2017年推出的針對(duì)FIX和FX靶點(diǎn)的Hemlibra，到2022年的年銷售額已經(jīng)達(dá)到了45.19億美元。ADC領(lǐng)域也出現(xiàn)了多款十億美元分子。
這更加激發(fā)了研發(fā)的熱情，特別是在中國(guó)。從國(guó)泰君安證券的研報(bào)看，中國(guó)公開(kāi)出來(lái)的雙抗藥物就有31條管線，涉及至少17種化合物。較為知名的恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物等都在其中。
在ADC領(lǐng)域，據(jù)醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)統(tǒng)計(jì)，截至2022年11月份，中國(guó)國(guó)家藥監(jiān)局藥品審批中心受理的ADC類藥物上市申請(qǐng)已經(jīng)達(dá)到79款。其中22個(gè)藥的靶點(diǎn)為HER2，占到總量的26%，其次是TROP2、Claudin18.2。
因?yàn)檫x擇更多，過(guò)去幾年中國(guó)ADC也成了跨國(guó)藥企買入的對(duì)象，榮昌生物、科倫藥業(yè)、石藥集團(tuán)都有“l(fā)icense-out”的戰(zhàn)績(jī)，總交易價(jià)格已經(jīng)推高到了接近百億美元的水平。
當(dāng)Greene教授、張洪濤帶著新一代多特異性藥物技術(shù)來(lái)中國(guó)創(chuàng)業(yè)之時(shí)，中國(guó)也有藥企布局多特異性抗體。
這其中既有傳統(tǒng)藥企轉(zhuǎn)型而來(lái)的上市公司百利藥業(yè)——根據(jù)該公司公開(kāi)消息，他們的研發(fā)平臺(tái)從雙抗一路延伸到四抗、五抗；也有基石藥業(yè)這樣的創(chuàng)新藥企，已經(jīng)擁有了三抗管線；還有李彥宏投資創(chuàng)辦的“制藥新勢(shì)力”百圖生科，據(jù)百圖生科首席AI科學(xué)家宋樂(lè)介紹，該公司的“免疫機(jī)器人”可以像樂(lè)高一樣掛上多種“組件”，在一定條件下觸發(fā)、發(fā)揮特定的功能，這些組件包括但是不局限于抗體藥。
當(dāng)然，多特異性抗體不像PD-1這樣的單抗，競(jìng)爭(zhēng)是正面直接的對(duì)抗。因?yàn)槎嗵禺愋园悬c(diǎn)組合、結(jié)構(gòu)、鏈接方式的不同，有更大的發(fā)展空間，可以產(chǎn)生更多樣的“全球新”藥，但是圍繞相同適應(yīng)癥的競(jìng)爭(zhēng)還是不可避免。
多位投資人、創(chuàng)新藥企研發(fā)相關(guān)負(fù)責(zé)人也認(rèn)為，更多產(chǎn)品上市后，不排除出現(xiàn)PD-1式內(nèi)卷的可能性。
但如果從患者的角度來(lái)說(shuō)，新藥研發(fā)上的“內(nèi)卷”對(duì)他們來(lái)說(shuō)有一定好處，比如可以提供更多更具有針對(duì)性的治療選擇，也有望將藥價(jià)降到更低。畢竟在中國(guó)，因?yàn)獒t(yī)保談判，曾經(jīng)高不可攀的免疫療法價(jià)格降到了不可思議的新低。
而對(duì)于行業(yè)和具體產(chǎn)業(yè)來(lái)說(shuō)，在最初的“百家爭(zhēng)鳴”之后，逐漸走向某些更集中的領(lǐng)域也是必不可少。“這是企業(yè)選擇的結(jié)果。”董欣向虎嗅分析，能夠快速拿到成果，實(shí)現(xiàn)商業(yè)化成功的路線，大家都愿意走，勢(shì)必會(huì)卷起來(lái)。包括雙抗在內(nèi)的復(fù)雜分子也是董欣創(chuàng)辦的邏晟生物的主攻方向。
多特異性藥物的產(chǎn)業(yè)成熟以后，哪些方向走不動(dòng)，哪些地方能夠走通，也會(huì)越來(lái)越清楚，到那時(shí)產(chǎn)業(yè)集中到那些成本效益高的領(lǐng)域，也就不難理解了。
對(duì)于長(zhǎng)期關(guān)注這一領(lǐng)域發(fā)展的馮孝文來(lái)說(shuō)，經(jīng)過(guò)一體化設(shè)計(jì)的AbZed融合蛋白，除了抗體，還可以將細(xì)胞因子等更豐富的功能模塊運(yùn)送到腫瘤微環(huán)境中，蛋白中間的ZED模塊還可以通過(guò)多種機(jī)制招募免疫細(xì)胞，引入ADCC細(xì)胞毒作用加大腫瘤殺傷，以豐富的機(jī)制為不同腫瘤定制治療策略。這是他期待已久的項(xiàng)目，有機(jī)會(huì)成為“第四次藥物革命浪潮”的標(biāo)桿企業(yè)。
從獨(dú)奏，走向樂(lè)隊(duì)合奏
據(jù)張洪濤介紹，動(dòng)物模型體內(nèi)試驗(yàn)中，該平臺(tái)針對(duì)腫瘤HER2靶點(diǎn)所設(shè)計(jì)的AbZed多特異性蛋白也表現(xiàn)出了比單抗更好的抗癌活性，對(duì)已耐藥腫瘤也表現(xiàn)出良好的抗癌活性。
這個(gè)數(shù)據(jù)仍然需要臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證，不過(guò)也在一定程度上反映了多特異性藥物的潛力，驗(yàn)證了AbZed蛋白模塊技術(shù)平臺(tái)。
這是否意味著，類似AbZed多特異性蛋白平臺(tái)，可以取代單抗，或?qū)ζ湫纬山稻S打擊？這種新技術(shù)與新藥研發(fā)又是怎樣的關(guān)系？
理論上，這就是一個(gè)降維打擊。“打個(gè)比方來(lái)說(shuō)，第一、二、三波的藥物就相當(dāng)于是一把小提琴，或是某種樂(lè)器，但第四波浪潮的多特異性藥物，是一個(gè)樂(lè)隊(duì)，里面有不同的組合，也就有更大的空間。”張洪濤向虎嗅表示。
而在實(shí)踐中，多特異性藥物研發(fā)本身也是難度很高的。首先，它不能是化合物的簡(jiǎn)單疊加，如何組合可以達(dá)到“1+1＞2”的效果，需要解決臨床上哪些問(wèn)題，是值得入局者考量的。其次，治療中的投入產(chǎn)出效益問(wèn)題也是不容忽視的，如果某疾病已有性價(jià)比更高的藥物，是否還需要“生物導(dǎo)彈”出手？
董欣向虎嗅分析認(rèn)為，藥物研發(fā)正進(jìn)入一個(gè)更加多元化、個(gè)性化的階段。多特異性藥物對(duì)現(xiàn)有的藥物結(jié)構(gòu)形式（modelity）更多是一種補(bǔ)充。
可以看到，近年來(lái)在基礎(chǔ)科學(xué)突破遲緩的情況下，新靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)越來(lái)越難，現(xiàn)有靶點(diǎn)中，能夠成藥的越來(lái)越少，投入越來(lái)越多，收益卻沒(méi)有相應(yīng)增加，這也被行業(yè)人士稱為新藥研發(fā)的“反摩爾定律”。新藥研發(fā)也亟待新技術(shù)的撬動(dòng)。
“現(xiàn)在簡(jiǎn)單的疾病已經(jīng)解決得差不多了，我們還是要去解決更多的未被滿足的臨床需求?！本┛萍悸?lián)合創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)溫書(shū)豪向虎嗅表示，而在這過(guò)程中，生物學(xué)研究、AI技術(shù)都在持續(xù)演變中，新藥開(kāi)發(fā)平臺(tái)和各種新技術(shù)形成了互補(bǔ)，“這對(duì)創(chuàng)新藥是一波機(jī)會(huì)”。在溫書(shū)豪看來(lái)，晶泰要做的，就是和Greene教授與張洪濤這樣掌握新機(jī)理、新靶點(diǎn)，對(duì)生物學(xué)機(jī)理有深刻見(jiàn)解的行業(yè)專家合作，幫助他們快速將學(xué)術(shù)突破快速轉(zhuǎn)化為藥物管線。
不過(guò)，這并不意味著，新技術(shù)將解決靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)的困難。多特異性藥物本質(zhì)上還是在已有靶點(diǎn)基礎(chǔ)上進(jìn)行的排列組合，雖然可以達(dá)到比疊加更大的力量，但是對(duì)新靶點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有直接的促進(jìn)作用，它的作用更多體現(xiàn)在提高現(xiàn)有治療水平的方面。
在缺醫(yī)少藥的年代，人們靠一種藥解決所有的問(wèn)題，忽視個(gè)體的差異。在現(xiàn)在制藥業(yè)發(fā)展的基礎(chǔ)上，多樣復(fù)雜的臨床需求越來(lái)越受到重視，越來(lái)越多的研究者也希望用特定藥物，來(lái)解決細(xì)分領(lǐng)域的疾患。
而與前三波浪潮藥物的比拼，還是要看進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的結(jié)果?！芭R床試驗(yàn)實(shí)際上還是挺復(fù)雜的，如何找到最有效的適應(yīng)癥或者某一類病人，包括如何設(shè)計(jì)一個(gè)分子結(jié)構(gòu)形式，都沒(méi)有固定答案，必須從臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)。”董欣向虎嗅強(qiáng)調(diào)。
也就是說(shuō)，無(wú)論是“所謂簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)”的單抗，還是“復(fù)雜分子形式”的多特異性藥物，未來(lái)前景如何都需要臨床數(shù)據(jù)、實(shí)際療效來(lái)支持，究竟是誰(shuí)取代誰(shuí)，還是互相補(bǔ)充、配合都需要在實(shí)踐中尋找答案。
AI使第四波浪潮成為可能
前述提到多特異性藥物在最初的幾十年里，發(fā)展并不順利。今天之所以能形成爆發(fā)式發(fā)展趨勢(shì)，本身也依賴技術(shù)的進(jìn)步。
溫書(shū)豪告訴虎嗅，晶泰科技對(duì)賽得康的孵化正是看中了兩家平臺(tái)強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合帶來(lái)的更大機(jī)遇。晶泰的AI抗體藥研發(fā)平臺(tái)，可以對(duì)抗體分子實(shí)現(xiàn)快速的理性設(shè)計(jì)與性質(zhì)優(yōu)化，將多特異性融合蛋白的研發(fā)周期顯著壓縮，能讓賽得康以更低的成本將AbZed的優(yōu)勢(shì)拓展到其他腫瘤治療管線中。
晶泰科技“AI+機(jī)器人實(shí)驗(yàn)+專家經(jīng)驗(yàn)”三位一體的研發(fā)模式，讓人工智能算法與自動(dòng)化實(shí)驗(yàn)機(jī)械臂，成為科學(xué)家的效率工具，可以成幾何倍數(shù)地拓展新藥搜索空間的同時(shí)，又能更好提高驗(yàn)證的效率和成功率，其公開(kāi)發(fā)表的合作信息顯示，這種AI+機(jī)器人的研發(fā)模式相比經(jīng)典方法至少縮減一半研發(fā)時(shí)間。
過(guò)去兩三年時(shí)間里，AI制藥技術(shù)的質(zhì)變已經(jīng)在發(fā)生。Alphaford2已經(jīng)破譯了2萬(wàn)多億個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，“一鍵生成蛋白”的技術(shù)已經(jīng)在應(yīng)用。
chatGPT大火之后，根據(jù)多家科技公司的透露，AI大平臺(tái)，類似chatGPT的蛋白質(zhì)生成平臺(tái)也早就有初步成果了。
這里面有李彥宏創(chuàng)辦的生物科技公司百圖生科的全球首個(gè)生命科學(xué)大模型，超大規(guī)模 AI 模型驅(qū)動(dòng)的生命科學(xué)平臺(tái) AIGP平臺(tái)；也有晶泰科技的AI抗體藥物生成算法，這被團(tuán)隊(duì)稱為“ProteinGPT”，其一鍵生成的大分子藥物已獲得了實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。前沿的AI技術(shù)在生物醫(yī)藥領(lǐng)域落地成全新的算法工具，都相繼向大眾亮相。
“在堅(jiān)持制藥新勢(shì)力的同時(shí)，我們也想應(yīng)用平臺(tái)定制蛋白的優(yōu)勢(shì)，與藥企合作，為雙抗、ADC等復(fù)雜分子提供偶聯(lián)蛋白?！?百圖生科聯(lián)合創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官劉維告訴虎嗅。
圍繞新藥研發(fā)，AI制藥領(lǐng)域，“智能算法、（機(jī)器人）濕實(shí)驗(yàn)、專家經(jīng)驗(yàn)“三位一體”的創(chuàng)新模式正在形成一種新的行業(yè)范式。在其中智能計(jì)算能力的提高，也在醞釀更大的改變。
“人工智能的發(fā)展落地確實(shí)是量變引起質(zhì)變的過(guò)程?！?/span>溫書(shū)豪向虎嗅表示。在這個(gè)過(guò)程中算法的突破將會(huì)帶來(lái)指數(shù)級(jí)的改變?！拔磥?lái)，AI與機(jī)器人技術(shù)會(huì)像水和電一樣，成為新藥研發(fā)的一種基礎(chǔ)設(shè)施?！倍懔Φ牟粩嗵嵘?，AI與新技術(shù)的持續(xù)融合，也讓算法對(duì)更復(fù)雜體系的模擬成為可能，以精確的預(yù)測(cè)為研發(fā)保駕護(hù)航，持續(xù)提高藥物臨床實(shí)驗(yàn)的成功率。
可以說(shuō)，AI制藥等新技術(shù)的發(fā)展，給復(fù)雜分子研究提供了新的可能性。新藥研發(fā)的第四波浪潮背后，也帶有AI技術(shù)滲透在多個(gè)環(huán)節(jié)，加速和賦能多特異性藥物的設(shè)計(jì)與研發(fā)。新一代多特異性藥物，或許正加速向我們走來(lái)。而AI能發(fā)揮多大價(jià)值，中國(guó)企業(yè)是否能在這片廣闊的市場(chǎng)中掌握先機(jī)，還需要在漫長(zhǎng)的研發(fā)中經(jīng)受考驗(yàn)。
當(dāng)然，無(wú)論是第四波浪潮還是AI技術(shù)、大模型都不應(yīng)該被過(guò)度神化。未來(lái)，他們都還有很長(zhǎng)的路要走。AI技術(shù)還需要與產(chǎn)業(yè)的持續(xù)互動(dòng)，才能實(shí)現(xiàn)更大突破。
中國(guó)創(chuàng)新藥企的野心和內(nèi)卷
由于基礎(chǔ)研究普遍較弱，已有科技成果轉(zhuǎn)化難等問(wèn)題，長(zhǎng)期以來(lái)，中國(guó)醫(yī)藥創(chuàng)新主要依靠在醫(yī)藥行業(yè)沉浸多年的海外研究者回國(guó)創(chuàng)業(yè)。
而從創(chuàng)業(yè)者心態(tài)看，與20年前第一批回國(guó)創(chuàng)業(yè)者希望讓老百姓吃上便宜的靶向藥不同，新一代創(chuàng)業(yè)者更加希望能夠搶占“全球新”的高地。
和導(dǎo)師Mark一同回到中國(guó)創(chuàng)辦賽得康的張洪濤，就曾不無(wú)遺憾地告訴虎嗅，以往實(shí)驗(yàn)室的研究成果都是交給藥企去做轉(zhuǎn)化，結(jié)果往往是沒(méi)有得到足夠的重視，最后讓競(jìng)爭(zhēng)者后來(lái)居上。
“現(xiàn)在競(jìng)爭(zhēng)非常激烈，如果你不能很快的把它推進(jìn)，那么你就失去了先機(jī)?！睆埡闈f(shuō)，如果不出來(lái)創(chuàng)業(yè)，只是發(fā)幾篇文章，并不能達(dá)到你想達(dá)到的目的。
這個(gè)目的除了有搶占“全球新”的野心，還有希望更快讓藥品上市治病救人的信念。
之所以選擇中國(guó)，也與中國(guó)的創(chuàng)業(yè)氛圍、產(chǎn)業(yè)支撐等因素有很大關(guān)系。其中，非常關(guān)鍵的因素就是成熟、完備、性價(jià)比高的CRO服務(wù)體系。CXO，也就是為藥企提供“合同外包服務(wù)”的組織。目前有CRO、CMO、CDMO和CSO等，可以圍繞研發(fā)、生產(chǎn)、銷售等藥品研發(fā)產(chǎn)業(yè)鏈提供支持。
中國(guó)的“工程師紅利”之下，中國(guó)CXO取得快速發(fā)展。根據(jù)第三方機(jī)構(gòu)觀研報(bào)告數(shù)據(jù)，2017年以來(lái)僅CRO市場(chǎng)就從290億元增長(zhǎng)到了2021年的639億元，預(yù)計(jì)到2026年將達(dá)到1878億元。這一行業(yè)年度增長(zhǎng)最高達(dá)到34%，普遍都在20%以上。這個(gè)增速遠(yuǎn)超同期醫(yī)藥行業(yè)整體的增長(zhǎng)。
而AI藥物研發(fā)服務(wù)作為新一代研發(fā)技術(shù)，正逐漸成為藥企在激烈競(jìng)爭(zhēng)中降本增效、提高研發(fā)成功率的重要工具而備受青睞。一些AI藥企選擇自建管線，投入從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到臨床實(shí)驗(yàn)的創(chuàng)新藥研發(fā)；也有像晶泰科技這樣的服務(wù)型平臺(tái)，以廣泛的合作與AI+模式的賦能，尋求藥物研發(fā)的規(guī)模化效益。這樣的技術(shù)正在成為中國(guó)藥企創(chuàng)新轉(zhuǎn)型中的AI“新基建”。
據(jù)第三方研究機(jī)構(gòu)艾瑞建模測(cè)算，2020年到2025年間，中國(guó)AI制藥的市場(chǎng)規(guī)模年復(fù)合增長(zhǎng)率可以達(dá)到56.8%。
這些都給回國(guó)創(chuàng)業(yè)者，甚至是海外的創(chuàng)業(yè)者提供了信心和保障。
然而從整體來(lái)看，新藥產(chǎn)業(yè)的挑戰(zhàn)仍很明顯，其中最為突出的瓶頸問(wèn)題，就是如何讓新的生物學(xué)發(fā)現(xiàn)跨越商業(yè)化“死亡之谷”，如何快速爭(zhēng)取到研發(fā)投入，并在投資耗盡之前轉(zhuǎn)化為藥物產(chǎn)品。
當(dāng)然，在有的時(shí)候，上市并不等于“善終”?！爸袊?guó)創(chuàng)新藥不能上市，一旦上市就沒(méi)有故事可講”，已經(jīng)成了投資界廣為流傳的話題。其背后原因是多方面的，既有創(chuàng)新藥本身商業(yè)化難的問(wèn)題，也有中國(guó)藥企不擅長(zhǎng)創(chuàng)新，靶點(diǎn)過(guò)于集中帶來(lái)的同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)、低水平重復(fù)問(wèn)題，乃至定價(jià)體系不完善的問(wèn)題。
這些也引發(fā)了“內(nèi)卷導(dǎo)致同質(zhì)化競(jìng)爭(zhēng)，進(jìn)而導(dǎo)致國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥醫(yī)保談判價(jià)格越來(lái)越低，導(dǎo)致企業(yè)入不敷出難以持續(xù)創(chuàng)新”的惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致新一輪國(guó)家醫(yī)保目錄談判前，至少13個(gè)符合條件的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥主動(dòng)棄權(quán)。其中就包括了康方生物的雙抗。
醫(yī)?；鹗侵袊?guó)醫(yī)藥市場(chǎng)最大的支付方，曾經(jīng)是新藥最看重的對(duì)象。離開(kāi)醫(yī)保支付，這些新藥的前途如何，也將影響投資界對(duì)新藥價(jià)值的評(píng)估，在某種程度決定著創(chuàng)新藥的走向。這些并非技術(shù)進(jìn)步就可以解決的。