本文作者：yxtlavi
每到暑期，兒童內(nèi)分泌門診的忙碌值就達到一個小高峰。
「醫(yī)生，我家孩子是不是太矮了？」「醫(yī)生，麻煩看看我兒子能不能打生長激素」家長們總是帶著略焦急的眼神，盼望著醫(yī)生給出準確的答案，能幫自己的孩子「拔一拔個兒」。
來自三甲醫(yī)院兒童內(nèi)分泌門診的凌霄（化名）醫(yī)生每天都會遇到類似的家長。其中有個子稍矮的孩子，也有身高已達到 150cm 多的女孩，或是約 170cm 的男孩。這些孩子的身高雖然已經(jīng)不算矮，但家長還是抱著「讓孩子再高一些的念頭」，請凌霄為孩子注射激素。
遇到這樣的家長，凌霄總是很頭疼?！敢话銇碚f，我會和他們商量不注射，而是通過營養(yǎng)、睡眠讓孩子們增高?！沽柘稣f。
千里之外，在另一家三甲醫(yī)院，主任陳茵（化名）則并不會完全拒絕。「我會綜合考量孩子的整體情況，看打生長激素是不是安全有效。」陳茵體諒一些因為身高而自卑的青春期孩子，在不違背原則以及嚴密監(jiān)控的情況下為他們注射生長激素，幫助他們在青春期的尾巴做最后的沖刺。
對于「濫用」，醫(yī)生們定義不同
在社交媒體上搜索「生長激素」，可以看到幾千、幾萬條家長對孩子的「生長激素注射或就診的記錄」，其中不乏身高不算矮的孩子。一位 12 歲、172cm 的男孩母親，每天在網(wǎng)絡上記錄兒子「打針日記」，評論區(qū)下方都是各路家長對她的質(zhì)疑，認為他們過度焦慮，正在「濫用生長激素」。
圖：評論區(qū)
2010 年左右，當生長激素進入大眾視野后，媒體對于「生長激素濫用」的報道就層出不窮。生長激素并不便宜，曾有家長估計，自家孩子注射每長 1cm 約花 1 萬元。根據(jù)新華網(wǎng)報道，某研究報告顯示中國兒童生長激素市場規(guī)模到 2030 年或增長至 358 億元人民幣，2018 年至 2030 年的復合年增長率預計為 19.8%。
有新聞指出，半數(shù)以上的生長激素由民營醫(yī)院銷售，而非在公立醫(yī)院拿藥；家長們的焦慮，裹挾著醫(yī)生，迫使醫(yī)生不得不開出手中滾燙的處方單，致使生長激素的使用范圍擴大，不再被視為「處方藥」，反而被當成「消費品」。
圖：一位家長在網(wǎng)絡上表示，自己女兒花費 13 萬左右長了 14 厘米
但凌霄認為，事實并不是如此。
「大家說生長激素被濫用，可能是因為他們并不是真正了解?！沽柘鼋榻B，為規(guī)范診療行為，國家是有明確、不斷修訂的臨床路徑的，并對劑量有相關(guān)要求。最新版的《矮小癥臨床路徑（2019）》已經(jīng)指出如何「診斷生長激素缺乏癥者與生長激素治療」，規(guī)定患者住院期間一些必選的檢查項目、以及視患者病情的可選檢查項目。一套檢查下來，明確診斷并不困難。
圖：視覺中國
指南明確，進入臨床路徑第一診斷必須符合身材矮小癥，即「身高在人群中處于同種族、同年齡、同性別正常健康兒童生長曲線第 3 百分位數(shù)以下，或低于平均身高的 2 個標準差者」。同時，生長激素由國家藥品監(jiān)督局下發(fā)《藥品申請批準說明書》，適應證也相當明確。
另一個角度是醫(yī)院的管理。生長激素作為處方藥，受到《藥品管理法》、《反興奮劑條例》等嚴格監(jiān)管，醫(yī)院內(nèi)對該藥品的管控也格外謹慎，凌霄作為主治醫(yī)師，開出生長激素會由上級醫(yī)生進行審查。也就是說，不在適應證范圍內(nèi)，即便凌霄「想開」他也開不了?！冈谶@種情況下『濫用』很難存在?！沽柘霰硎?。
不過，陳茵醫(yī)生似乎站在另一條選擇的路上。
「完全參照指南是不可能的，每個患者的情況千差萬別?！?/strong>在陳茵看來，指南可以參考，但也僅限于參考。某種藥物可能在國外已經(jīng)批準某項適應證（國內(nèi)外申請藥品擴大適應證的方法類似，均為藥企向藥監(jiān)局/FDA 申請），這時國內(nèi)適應證盡管還沒獲批，但也有相關(guān)循證證據(jù)，甚至實際診療過程可能已經(jīng)應用了。這種情況并不少見。
例如，美國 FDA 有明確針對生長激素使用的 11 種適應證，而國內(nèi)某藥企在官網(wǎng)上就公示的生長激素產(chǎn)品適應證只有 8 種。和 FDA 批準的適應證相比，其不包含治療 AIDS 相關(guān)的代謝和消瘦、Prader-Willi 綜合征身材矮小、宮內(nèi)生長遲（SGA）伴生后持續(xù)性矮小、以及成人 GHD。
圖：該生長激素產(chǎn)品公開的適應證
與之類似，直到上個月，國內(nèi)另一家明星藥企的生長激素才剛獲批治療特發(fā)性矮?。↖SS），而臨床上已有證據(jù)顯示該產(chǎn)品對 ISS 有效。因此對陳茵來說，只要對患者安全、有作用，超出適應證使用，也不叫濫用。
面對「濫用」，凌霄和陳茵有著不同的理解。基于這樣的理解，兩人會做出不同的診療行為。
用「不開處方」拒絕身高內(nèi)卷
嚴格遵循指南，也是凌霄出于對病人負責的考慮?！溉绻粎⒄罩改?、肆意擴大適應證去注射，可能會產(chǎn)生副作用」。
例如，《人體生長激素在體育運動中的使用和濫用》一文中指出，美國有約 5% 高中運動員和約 24% 的社區(qū)健身房成員通過注射生長激素提高體育成績，過度使用生長激素可能會出現(xiàn)肢端肥大癥，并導致患糖尿病和高血壓的風險增加、甚至因心血管疾病而過早死亡。
因此，對待每一個病人，凌霄都會認真進行生長激素相關(guān)檢查，評估其是否在適應證之內(nèi)。遺憾的是，他在門診更多遇到的是只想開藥，連片子都不愿拍的患者?！赣袝r患者只是想拿錢開處方，最讓我頭疼?！?/p>
圖：《矮小癥臨床路徑（2019）》要求的必需的檢查項目
來就診的孩子中，一部分符合適應證；一部分個子稍矮，但也在正常范圍內(nèi)；還有一部分身高不算矮，只是為了考學等需要達到身高指標，后兩種凌霄都會拒絕。在「身高內(nèi)卷」的時代，凌霄正在身體力行地表達態(tài)度。
和凌霄類似，來自某三甲醫(yī)院的副主任醫(yī)師劉惠寧（化名）也表示，「人體身高本來就是正態(tài)分布，有人在第 10 個百分位、有人在第 50 百分位，有人在第 90 百分位，都屬于正常?！怪皇且幻恋刈尯⒆痈咭稽c、再高一點，違背人體自然的身高規(guī)律，劉惠寧認為并不可取。
不過真實情況中，拒絕患者并不容易。為了讓患者理解什么是「真正需要打生長激素」的孩子，凌霄會不厭其煩地和患者解釋概念，以及教他們?nèi)绾瓮ㄟ^飲食、睡眠、跳躍運動增高。他也會遇到「什么都不聽，就要開藥」、進而要產(chǎn)生沖突的患者，他只好無奈地說，「要不您去找我們主任吧，我只是個小醫(yī)生」。
超適應證用藥，為了患者
面對類似的患者，陳茵則「大膽」許多?！概R床上，真正生長激素缺乏的孩子，非常非常少。」中國矮小癥兒童的人群比例約為 3%，其中生長激素缺乏導致的約三成。
不完全參照指南，陳茵有自己的考慮。她認為指南可能存在「滯后」現(xiàn)象，「超出適應證使用的藥物太多了，不止生長激素?！?/strong>陳茵說。
陳茵已經(jīng)從醫(yī)多年，她見證著相關(guān)指南的多版更迭。1998 年中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組提出《對基因重組人生長激素在臨床應用的建議》，指出生長激素缺乏癥、Turner 綜合征、慢性腎功能衰竭、小于胎齡兒所致身材矮小四種疾病，可以使用生長激素進行治療。隨后，適應證不斷擴大，指南也在不斷更新，特發(fā)性矮小癥（ISS)、SHOX 基因缺失等疾病也被劃入范圍內(nèi)。
圖：1998 年《對基因重組人生長激素在臨床應用的建議》，首個適應證為生長激素缺乏癥
適應證擴大是全世界共有的現(xiàn)象。1985 年 FDA 批準生長激素治療生長激素缺乏癥，1993 年批準慢性腎功能衰竭、1996 年批準先天性卵巢發(fā)育不全，2003 年批準特發(fā)性矮身材（ISS）。
而在這期間，醫(yī)生的選擇就會有所不同。例如，2003 年 FDA 批準 ISS 使用生長激素，2008 年國內(nèi)《矮身材兒童診治指南》也指出 ISS 可以使用以及劑量。那么，在 2003 年至 2008 年之間，當醫(yī)生門診遇到 ISS 的患者，是否該對其使用生長激素呢?
《生長激素治療特發(fā)性矮小兒童隨訪至接近成年終身高的治療效果分析》一文中曾指出，針對 ISS 患者，觀察到成年終身高的隨機研究需要 8 年或更長的時間來完成，「而矮小患者的治療是來不及等待的」。
在回顧性隨訪 176 名 2002 年 1 月 1 日前出生、在北京某三甲醫(yī)院內(nèi)分泌科診斷為 ISS，曾經(jīng)予生長激素治療，目前已停藥并達到接近成年終身高的患者中，55.7% 男性患兒、71.4% 女性患兒經(jīng)過生長激素治療，成年終身高 >一2SD，即脫離矮小癥的診斷，達到正常成年身高。
圖：該回顧性隨訪身高比較情況
研究結(jié)果顯示，即使是年長兒，應用生長激素治療，也能取得良好的療效。同時多個研究顯示，治療起始年齡是療效的重要因素。在該研究中，長療程的女性患者，接近成年終身高超過了遺傳靶身高。
以 ISS 為例，生長激素的介入越早越好。當認為某種藥物可能有效，有些醫(yī)生愿意在嚴密監(jiān)控之下，和患者共同搏一次。
超適應證使用對劉惠寧醫(yī)生也不陌生。相對于陳茵，她雖然更為嚴格，但也會參考一些指標外的信息?！该恳粋€病人都有自己的特點，指南無法像法律一樣去嚴格遵守，因為臨床上總是會出現(xiàn)新的問題?！箘⒒輰帉⒑⒆拥男睦頎顟B(tài)、家庭經(jīng)濟因素考慮在內(nèi)，「比如說，以前門診來了一個身高 152cm 的女孩，她不在第 3 個百分位之下、也不缺乏生長激素，但她確實只有這個身高，孩子甚至有些自卑了?！?/p>
倘若嚴格按照指南，這個女孩不應注射，但劉惠寧擔心會影響孩子未來的心理健康。最終，劉惠寧還是開出了處方單。
醫(yī)生與家長，在決策的天平之上
除了指南，另一個可能影響決策的維度，就是家長的意愿度。該不該參考、該參考多少、怎么參考，或許每個醫(yī)生都存在不同。在其背后，則是醫(yī)生對「注射」本身的概念不同。
「雖然生長激素是處方藥，但是可能類似醫(yī)美割雙眼皮，患者和家屬的意愿度需要充分被考慮?！怪灰趋烤€沒有閉合，陳茵都會仔細衡量對方打生長激素的可能性。但她同樣表示，「家長的意愿度只能作為參考，并不會影響我的決策。」
來自某醫(yī)院內(nèi)分泌科的副主任醫(yī)師孟輝（化名）同樣會充分考慮患者的意愿。由于醫(yī)院內(nèi)規(guī)定，低于 14 歲的患者需要掛兒科，所以孟輝接待的孩子大部分都是 15、 16 歲的，很多孩子的骨骺線已經(jīng)閉合或是接近閉合?！鸽m然有的孩子并不能診斷生長激素缺乏癥，但只要骨骺沒有閉合，使用生長激素以后還是有生長空間的。」
2020 年 6 月出版的《中華兒科雜志》發(fā)表了《過渡期生長激素缺乏癥診斷及治療專家共識》， 這是我國第一個過渡期（從青春期后期線性生長結(jié)束到完全成熟為成年個體之間的階段，歷時 6～7 年）生長激素缺乏癥的專家共識。共識的執(zhí)筆專家之一，中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組組長傅君芬教授在《中華醫(yī)學信息導報》中提到，「大家普遍認為，過渡期是目前被忽視的一個階段」。
圖：《過渡期生長激素缺乏癥診斷及治療專家共識》
而孟輝對過渡期孩子的診療介入，要早于 2020 年共識的發(fā)布?！概R床已經(jīng)證實，只要不是完全閉合、沒有機會，其實都是可以試一試?！乖趪烂艿臋z測下，孩子們在骨骺接近閉合的幾個月內(nèi)稍微加大劑量注射，以在青春期的尾巴上進行最后沖刺。
孟輝也會遇到她認為注射后，效果可能不會太好的孩子，但她仍會尊重孩子們的愿望?！肝覀儠炇鹬橥猓虝r間內(nèi)試一試，無效的話再和家屬溝通停止。」開完藥后，孟輝叮囑每個孩子及時來醫(yī)院復查，并目送著孩子揣著期盼離開醫(yī)院。
另一種選擇來自凌霄?！讣议L知道孩子不符合適應證，也知道自己強求打針不對的?！乖诤突颊邷贤ㄖ?，大部分患者都會理解凌霄，表示會采取增加睡眠質(zhì)量、改善飲食結(jié)構(gòu)等方法增高。盡管面對這樣的患者凌霄「稍顯頭疼」，但他仍然沒有放棄與患者的溝通，反復強調(diào)「這是一種處方藥?！?/p>
離開凌霄門診的患者，后續(xù)有沒有去其他醫(yī)生處就診、最終是否打上了生長激素，凌霄不得而知了。他只知道，來到他門診要求打生長激素的患者，越來越少了。
致謝：本文經(jīng) 天津醫(yī)科大學總醫(yī)院內(nèi)分泌科 副主任醫(yī)師 賈紅蔚、健高兒科北京海淀門診 副主任醫(yī)師 王君慶 專業(yè)審核