原文作者：Paul Tullis
一些監(jiān)管機(jī)構(gòu)將需努力應(yīng)對(duì)怎樣安全使用強(qiáng)力致幻劑治療抑郁癥和創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的問(wèn)題。
2015年，在倫敦一個(gè)陽(yáng)光明媚的日子里，Kirk Rutter坐地鐵去了漢默史密斯醫(yī)院，希望能最終治好自己的抑郁癥。
過(guò)去幾年里，Rutter的抑郁癥時(shí)好時(shí)壞。但自從2011年母親去世，同年又經(jīng)歷了分手和車(chē)禍，Rutter的病情就越來(lái)越嚴(yán)重了。他感覺(jué)自己的大腦進(jìn)入了他所說(shuō)的“自動(dòng)回路”，像咒語(yǔ)一樣重復(fù)著相同的消極想法——“‘我做什么都不會(huì)有好結(jié)果?！耶?dāng)時(shí)如此確信。”他回憶說(shuō)。
插圖作者：Gizem Vural
拜訪漢默史密斯只是一次預(yù)檢。他次日還會(huì)回來(lái)參加一項(xiàng)研究，其中，他會(huì)在倫敦帝國(guó)理工學(xué)院的心理學(xué)家、神經(jīng)科學(xué)家Robin Carhart-Harris的指導(dǎo)下，服用一種強(qiáng)效致幻劑。多年的談話療法和各種抗焦慮藥物都未能改善Rutter的病情，因此他符合條件，可以參加這項(xiàng)臨床試驗(yàn)。
“每個(gè)人都非常好，非?？蓯?ài)，尤其是Robin”，Rutter回憶道。Carhart-Harris把他帶到一個(gè)裝有磁共振成像機(jī)（MRI）的房間，這樣研究人員就可以知道他平時(shí)大腦活動(dòng)的基礎(chǔ)水平是什么樣。然后他告訴了Rutter攝入藥物后人會(huì)待在哪兒。Carhart-Harris叫他躺下，為他播放了一些會(huì)伴隨著整個(gè)實(shí)驗(yàn)過(guò)程的的音樂(lè)。他還解釋了必要情況下已經(jīng)準(zhǔn)備好了一種可以中和致幻劑效果的藥物。然后，兩人一起練習(xí)了一種情緒著陸技術(shù)，萬(wàn)一Rutter感覺(jué)不堪重負(fù)，這種技術(shù)能幫助他冷靜下來(lái)。Rutter突然毫無(wú)預(yù)兆地哭了出來(lái)。
“我想我知道這將會(huì)如釋重負(fù)——我當(dāng)時(shí)實(shí)在舉步維艱?！盧utter說(shuō)。
次日Rutter再來(lái)時(shí)，一名研究人員遞給他兩粒含有合成裸蓋菇素的藥片，這是在裸蓋菇（magic mushroom）中發(fā)現(xiàn)的一種精神活性成分。Rutter躺在床上，戴上耳機(jī)和眼罩。很快他眼前出現(xiàn)了梵文，又看到了金碧輝煌的結(jié)構(gòu)。隨后他的心靈開(kāi)始應(yīng)對(duì)他的悲傷。
過(guò)去幾年里，人們啟動(dòng)了一系列臨床試驗(yàn)，使用非法致幻劑如裸蓋菇素、LSD（麥角酰二乙氨）和MDMA（3，4-亞基二氧甲基苯丙胺，也稱(chēng)為Molly或搖頭丸）來(lái)治療心身疾病，帝國(guó)理工學(xué)院的這項(xiàng)研究是其中之一。這類(lèi)研究一般由一名精神病醫(yī)生或心理治療師密切指導(dǎo)。致幻劑治療精神疾病的想法已經(jīng)存在了幾十年——在某些文化中甚至存在了幾個(gè)世紀(jì)——但隨著投資者和科學(xué)家重新關(guān)注這種方法，其勢(shì)頭在過(guò)去幾年里快速進(jìn)展（見(jiàn)“致幻藥物發(fā)展”）。
圖源： Dimensions
這些藥物曾被認(rèn)為是反主流文化的危險(xiǎn)玩物，現(xiàn)在正在為主流所接受。美國(guó)有幾個(gè)州和城市正在將用于治療或消遣性目的的裸蓋菇素合法化或非刑事化。除此之外，受人尊敬的機(jī)構(gòu)，包括帝國(guó)理工大學(xué)、約翰霍普金斯大學(xué)、加州大學(xué)伯克利分校和紐約市西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院等，也開(kāi)設(shè)了專(zhuān)門(mén)研究致幻劑的中心。一些小型研究表明，這種藥物可以做到安全使用，而且可能對(duì)患有難治性抑郁癥及其他心理問(wèn)題（如創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，PTSD）的人有益。一項(xiàng)涉及MDMA的臨床試驗(yàn)最近已經(jīng)結(jié)束，預(yù)計(jì)結(jié)果將很快發(fā)表。監(jiān)管機(jī)構(gòu)屆時(shí)將考慮是否允許通過(guò)處方提供這種治療。
致幻劑輔助心理治療，或可為精神障礙折磨下憔悴的患者提供必需的治療，包括創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD）、重度抑郁癥、酒精依賴(lài)疾患、神經(jīng)性厭食癥等，這些疾病每年在美國(guó)造成數(shù)千人死亡，在全球造成數(shù)十億美元的生產(chǎn)力損失。
但這些對(duì)監(jiān)管機(jī)構(gòu)來(lái)說(shuō)是個(gè)新領(lǐng)域。加州大學(xué)洛杉磯分校的精神病學(xué)家Walter Dunn說(shuō)：“就對(duì)精神障礙的正式評(píng)估干預(yù)來(lái)說(shuō)，這個(gè)領(lǐng)域尚未得到探討?！盌unn有時(shí)會(huì)就精神藥物向美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）提供建議。大多數(shù)治療抑郁和焦慮的藥物都可以在社區(qū)藥房買(mǎi)到。相比之下，這些新方法需要在訓(xùn)練有素的心理治療師密切照顧下，在治療環(huán)境中使用強(qiáng)力物質(zhì)，監(jiān)管者和治療提供者將需要努力解決如何安全執(zhí)行的問(wèn)題。
就職于麥克萊恩醫(yī)院的哈佛醫(yī)學(xué)院精神生物學(xué)家Bertha Madras說(shuō)：“當(dāng)下報(bào)道的這些關(guān)于抑郁癥的臨床試驗(yàn)都是在高度限定和控制條件下進(jìn)行的。”這會(huì)讓解釋結(jié)果變得很難。一種療法在試驗(yàn)中可能顯示出對(duì)患者有好處，但或許是因?yàn)閷?shí)驗(yàn)過(guò)程經(jīng)過(guò)精心協(xié)調(diào)，并且參與的每個(gè)人都受過(guò)良好的訓(xùn)練。同時(shí)，如何設(shè)置這類(lèi)實(shí)驗(yàn)的安慰劑對(duì)照組構(gòu)成了另一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)檫@些藥物效果過(guò)強(qiáng)。
況且風(fēng)險(xiǎn)確實(shí)存在。在極其罕見(jiàn)的情況下，致幻劑（如迷幻藥和LSD）可以引起持續(xù)的精神病反應(yīng)，在有精神病家族史的人身上更多見(jiàn)。那么，患有例如精神分裂癥的人就會(huì)被排除在涉及致幻劑的試驗(yàn)之外。而且MDMA是一種安非他明衍生物，所以有導(dǎo)致藥物濫用的風(fēng)險(xiǎn)。
但許多研究人員對(duì)這類(lèi)實(shí)驗(yàn)的前景感到激動(dòng)。一些試驗(yàn)展示出了明顯的結(jié)果：例如，2020年11月發(fā)表的一項(xiàng)研究中，71%服用迷幻藥治療重性抑郁的人，在四周后癥狀減少了50%以上，一半的參與者達(dá)到緩解。治療后一些小規(guī)模后續(xù)研究則顯示了持續(xù)獲益。
“有時(shí)候你看了某個(gè)療法的數(shù)據(jù)會(huì)想，‘它多少起了點(diǎn)效’，”神經(jīng)學(xué)家Jennifer Mitchell說(shuō)。她就職于加利福尼亞大學(xué)舊金山分校威爾神經(jīng)科學(xué)研究所，參與了最近完成的MDMA試驗(yàn)?！叭缓竽憧吹組DMA的相關(guān)試驗(yàn)，你就會(huì)想，‘別管那個(gè)了?！Ч辉谝粋€(gè)級(jí)別上?！?Rutter在致幻劑實(shí)驗(yàn)中的體驗(yàn)讓他深受觸動(dòng)，他已經(jīng)為贊助這一化合物試驗(yàn)的一家公司提供咨詢(xún)。
狂歡新世界
目前對(duì)致幻劑治療潛力的興趣浪潮算是舊事復(fù)興。在20世紀(jì)的五六十年代，科學(xué)家們發(fā)表了1000多篇關(guān)于使用致幻劑作為精神疾病療法的文章；總共在大約4萬(wàn)人身上測(cè)試了這些藥物。然后隨著這些藥物的消遣用途蔓延開(kāi)，法律禁止了其使用，F(xiàn)DA也對(duì)其研究用途限制了供給。直到最近，像Carhart-Harris這樣的神經(jīng)科學(xué)家和精神藥理學(xué)家才有了技術(shù)，可以開(kāi)始解讀這些藥物在大腦中的作用。這讓他們對(duì)這些化合物如何幫助治療精神疾病有了一些了解。
研究人員在20世紀(jì)90年代末開(kāi)始探索致幻劑，在志愿者使用這些藥物前后，或與抑制其某些效應(yīng)的拮抗劑一起使用，并采用正電子發(fā)射斷層掃描（PET）等神經(jīng)影像技術(shù)進(jìn)行觀察。這些研究顯示，大腦對(duì)致幻劑（如裸蓋菇素和LSD）、死藤水的活性成分N，N-二甲基色胺（DMT），以及仙人球毒堿（mescaline，從佩奧特仙人掌中提取的致幻化合物）的反應(yīng)有相似之處。它們都作用于5-羥色胺（serotonin）的受體，這是一種影響情緒的神經(jīng)遞質(zhì)。
5-羥色胺也是SSRI （選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑）這類(lèi)重要精神病藥物的作用目標(biāo)?，F(xiàn)在人們認(rèn)為，這些抗抑郁藥的作用與一開(kāi)始的假設(shè)不同——并非通過(guò)使大腦充滿神經(jīng)遞質(zhì)的方式起效，而是刺激了神經(jīng)可塑性，即大腦形成新神經(jīng)元連接的能力。有一些證據(jù)表明，致幻劑（如裸蓋菇素）能在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中增強(qiáng)神經(jīng)可塑性，此外有限證據(jù)表明同樣情形亦可能發(fā)生在人類(lèi)大腦中。臨床研究也表明，這類(lèi)藥物的生物效應(yīng)配合人類(lèi)指導(dǎo)下效果最好。
裸蓋菇素療程設(shè)置（如模型圖示）須謹(jǐn)慎重復(fù)以應(yīng)用于臨床試驗(yàn)。來(lái)源：COMPASS Pathways
蘇黎世精神病大學(xué)醫(yī)院的精神病學(xué)家和神經(jīng)化學(xué)家Franz Vollenweider說(shuō)，這些藥物 “激活了一種治療性的、像夢(mèng)一樣的狀態(tài)，強(qiáng)化了感官知覺(jué)，記憶像小小電影一樣蹦出來(lái)”，他是致幻藥物研究的當(dāng)代先驅(qū)之一。他認(rèn)為這種接受性的心理狀態(tài)提供了一個(gè)機(jī)會(huì)，可以幫助人們擺脫思維的刻板模式，例如Rutter在抑郁狀態(tài)下的自動(dòng)回路。
倫敦帝國(guó)學(xué)院的精神藥理學(xué)家David Nutt說(shuō)：“人們被困在像抑郁癥這樣的疾病中，因?yàn)樗麄冃纬闪诉@種高效但錯(cuò)誤的思維系統(tǒng)。”他是倫敦帝國(guó)學(xué)院的精神藥理學(xué)家，并且直言不諱地支持政府應(yīng)對(duì)非法藥物的政策進(jìn)行循證改革。精神病學(xué)對(duì)這種思維有一個(gè)術(shù)語(yǔ)：“反芻”。致幻劑療法背后的思路是，藥物帶來(lái)的接受性心理狀態(tài)，打開(kāi)了思考過(guò)去和未來(lái)的新想法之門(mén)，隨后治療師可以對(duì)其進(jìn)行強(qiáng)化。Carhart-Harris曾與Nutt一起受訓(xùn)，他說(shuō)：“越來(lái)越多證據(jù)表明，這很大程度上是藥物誘導(dǎo)的超塑性和治療支持的協(xié)同作用?！?/p>
Rutter說(shuō)，他與Carhart-Harris的治療經(jīng)歷專(zhuān)注而靈活。當(dāng)Rutter在藥物生效后第一次摘下眼罩，這位治療師看上去“支離破碎”，好像額頭中央有另一只眼睛?！拔夷芟胂?，現(xiàn)在你看起來(lái)的我很奇怪，”Carhart-Harris說(shuō)。Rutter突然大笑起來(lái)，Carhart-Harris也和他一起笑起來(lái)。當(dāng)笑聲停止后，兩人開(kāi)始交談。Rutter想討論他的怨憤，這導(dǎo)致了對(duì)“relent（怨恨）”一詞及其詞源的思考。Carhart-Harris在他的筆記本電腦上為Rutter查找這個(gè)詞。Rutter說(shuō)：“那真的是個(gè)美好的時(shí)刻。”他后來(lái)回去做第二次治療，使用了更大劑量的藥物，接下來(lái)是第二次核磁共振成像和 “整合”療程，在其中討論這些體驗(yàn)。
治療“讓我換種方式看待悲傷”，Rutter說(shuō)，“讓我意識(shí)到悲傷其實(shí)無(wú)濟(jì)于事，而且放手也并不是一種背叛?！?/p>
臨床困境
然而，有效地測(cè)試這些藥物，并將臨床研究轉(zhuǎn)化為實(shí)際療法，將會(huì)十分困難。兩項(xiàng)最受關(guān)注的研究正試圖努力解決這些問(wèn)題。一個(gè)是最近完成的MDMA臨床實(shí)驗(yàn)，該試驗(yàn)在嚴(yán)重創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者中測(cè)試該方法。這是一項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)，通常是藥物監(jiān)管機(jī)構(gòu)決定是否批準(zhǔn)一種治療方法之前的最后階段。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)涉及世界各地15個(gè)地點(diǎn)的90名參與者。致幻劑研究多學(xué)科協(xié)會(huì)（MAPS）是加利福尼亞州圣何塞的一個(gè)非營(yíng)利組織，它贊助了這項(xiàng)研究，但迄今尚未公布結(jié)果。（譯注：至本推送發(fā)布時(shí)結(jié)果已發(fā)表。https：//www.nature.com/articles/s41591-021-01336-3）
同時(shí)，位于倫敦的精神保健公司COMPASS Pathways正在進(jìn)行一項(xiàng)IIb期試驗(yàn)，測(cè)試不同劑量致幻劑對(duì)難治性抑郁癥的治療。
結(jié)果評(píng)估不太容易。一個(gè)顧慮是圍繞著控制。大多數(shù)人得到安慰劑的人都會(huì)知道，他們得到的不是強(qiáng)有力的致幻劑。一些評(píng)估致幻藥物的研究試圖通過(guò)給對(duì)照組的人服用含有煙酸的藥片來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題，煙酸會(huì)引起一種軀體感受，通常是皮膚的潮紅反應(yīng)。Mitchell說(shuō)在她的MDMA研究中，一些被給予藥物的參與者認(rèn)為自己得到的是安慰劑，而一些得到安慰劑的人則認(rèn)為自己得到的是藥物。
研究的設(shè)計(jì)者還得解決一個(gè)問(wèn)題，即試驗(yàn)的非藥物方面對(duì)結(jié)果有多重要，包括個(gè)人進(jìn)入體驗(yàn)的心態(tài)，以及體驗(yàn)發(fā)生的環(huán)境。
在荷蘭烏特勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心為COMPASS研究設(shè)立的治療室里，氣氛很像酒店SPA間。在一張雙人床的腳下，折疊著一條墨西哥風(fēng)格的毯子。豆袋椅旁邊的角落里種植著一盆棕櫚樹(shù)。一面墻上貼著凡·高的《杏花》海報(bào)。這項(xiàng)研究所有24個(gè)治療處都是類(lèi)似的裝飾風(fēng)格。
合成裸蓋菇素，這是裸蓋菇中發(fā)現(xiàn)的精神活性成分。來(lái)源：Paul Taggart/Bloomberg/Getty
接下來(lái)是對(duì)治療師提供培訓(xùn)和經(jīng)驗(yàn)，這些治療師需要指導(dǎo)給藥環(huán)節(jié)和無(wú)藥整合環(huán)節(jié)。COMPASS公司于9月上市，市值超過(guò)10億美元，該公司為處在其臨床試驗(yàn)中的治療師制定了一個(gè)五級(jí)培訓(xùn)計(jì)劃。公司聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席創(chuàng)新官Ekaterina Malievskaia說(shuō)，公司要想贏得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，站點(diǎn)的現(xiàn)場(chǎng)調(diào)查人員必須嚴(yán)格遵守培訓(xùn)內(nèi)容。
Madras進(jìn)一步指出，需要復(fù)制所有試驗(yàn)條件，才能在任何較擴(kuò)大環(huán)境下推廣這些藥物。她說(shuō)，“這些藥物的批準(zhǔn)必須是基于其臨床調(diào)查的嚴(yán)格條件之下” 。但是批準(zhǔn)授權(quán)這類(lèi)條件的方法目前尚不明確。對(duì)于美國(guó)FDA來(lái)說(shuō)，有一種機(jī)制可以確保用特定方式管理藥物治療：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和緩解策略（ Risk Evaluation and Mitigation Strategies），或稱(chēng)REMS。通過(guò)REMS，該機(jī)構(gòu)可以要求開(kāi)具處方的醫(yī)生和藥劑師必須取得對(duì)應(yīng)的認(rèn)證，這些認(rèn)證旨在減輕藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)（例如對(duì)鴉片類(lèi)處方的成癮和依賴(lài)）。Dunn說(shuō)，REMS策略也可用于致幻劑。這樣能保證藥物供應(yīng)綁定臨床治療，并可能認(rèn)證從業(yè)人員。一位從事其中一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的人士稱(chēng)，正在與FDA討論管理藥物的治療師是否應(yīng)受培訓(xùn)，培訓(xùn)應(yīng)包含哪些內(nèi)容，以及治療師是否需要獲得某種認(rèn)證。
認(rèn)證可能意味著使那些進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)30年非法 “治療”的治療師合法化。但是這些治療師中的一些人，可能會(huì)抵制把他們趕到地下的政府所提供的建議或參與。
獲批之路還很長(zhǎng)。到2020年底，MAPS發(fā)布的新聞稿中報(bào)告說(shuō)，其MDMA試驗(yàn)對(duì)照組和安慰劑組間治療效果存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異（見(jiàn)go.nature.com/362xsvp）。該公司會(huì)在今年某個(gè)時(shí)候發(fā)布完整數(shù)據(jù)，此前不會(huì)對(duì)結(jié)果作更多說(shuō)明。它還在為第二個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究招募人員，該研究將使用MDMA療法治療中度至重度創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙患者，目標(biāo)于今年年底前完成。COMPASS預(yù)計(jì)屆時(shí)將得到其IIb期研究的結(jié)果，并正在計(jì)劃進(jìn)行III期研究。
加州斯坦福大學(xué)的精神病學(xué)家和神經(jīng)科學(xué)家Robert Malenk曾研究過(guò)MDMA對(duì)嚙齒動(dòng)物的影響，他認(rèn)為一些致幻劑最終能夠獲批成為治療特定疾病的藥物?！八鼈冇袧摿Τ蔀椤蚁胗谜_的比喻——我們用于治療病人的工具包里的一部分”，但他也警告說(shuō)對(duì)此不要熱情過(guò)度，特別是在一些地下致幻劑輔助心理治療的倡導(dǎo)者身上有種宗教狂熱似的吹捧。他說(shuō)：“我不認(rèn)為它們能是什么神藥?！?/p>
他認(rèn)為，還需要進(jìn)一步研究以探索這些藥物在腦中如何起效的假設(shè)，而且從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，有些同樣有效但不會(huì)產(chǎn)生幻覺(jué)的化合物，可能其實(shí)也很值得探索。其他人指出，盡管臨床醫(yī)生尚未完全理解其機(jī)制，SSRI藥物對(duì)許多人也是有效的。
但說(shuō)到臨床研究工作，Madras說(shuō)她對(duì)這些研究的規(guī)模和設(shè)計(jì)感到擔(dān)憂。她指出，其中許多研究招募的人都有過(guò)服用致幻劑的經(jīng)歷。她認(rèn)為，曾被吸引有過(guò)此類(lèi)經(jīng)驗(yàn)的人，可能更會(huì)對(duì)藥物說(shuō)些積極的話。Nutt曾說(shuō)，與使用過(guò)致幻劑的人一起工作，能減少不良事件發(fā)生的機(jī)會(huì)。但Madras說(shuō)，還有其他潛在的混雜因素。她說(shuō)：“這些實(shí)驗(yàn)的知情同意書(shū)告訴你實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可能預(yù)期，所以在受試者方面也會(huì)存在偏見(jiàn)。”
Rutter說(shuō)，盡管如此，他確信他在2015年接受的治療改變了他的生活。在治療后的幾周里，他發(fā)覺(jué)自己在思考，之前那種“自動(dòng)回路”是否會(huì)回來(lái)?！拔液芎ε拢彼f(shuō)，“但我也意識(shí)到，我開(kāi)始對(duì)它有了一點(diǎn)控制力，對(duì)吧？” 他以前從沒(méi)有過(guò)這個(gè)想法。
過(guò)了一個(gè)星期左右，他與朋友去一個(gè)購(gòu)物中心玩，感覺(jué)到內(nèi)心中樂(lè)觀和開(kāi)放精神的回歸?！熬秃孟裼腥嗽谝粋€(gè)悶熱的房間里打開(kāi)了一扇窗?！蔽迥赀^(guò)去，他的抑郁癥不曾復(fù)發(fā)。