作者：Origami
近日來，有個特殊的病友群正在悄然壯大。加入到這個組織中的患者們都有著各色各異但卻高度統(tǒng)一的癥狀：
珍愛的香水噴上去如同腐爛的雞蛋，水龍頭里流淌出尸體味道的自來水，大病初愈后的第一次聚餐散發(fā)著排泄物的氣味。
甚至還有人聲稱在上廁所時，隨著肛門括約肌的松弛，噴射出來的竟是有烤牛舌香氣的「物體」，之后他拿著紙?zhí)嶂澴酉萑肷钏?..
這位仁兄堪稱日本老八（Twitter 截圖）
嗅覺失靈、甚至是嗅覺倒錯，這是病友群（AbScent）里的很多患者每天遭受的疾病「酷刑」。
而除此之外，這些人還有另一個共同點(diǎn)——他們曾是或者正是新冠病毒感染患者。
四千多萬人可能失去嗅覺
感冒后發(fā)現(xiàn)有幾天吃東西沒有味道，是生活中很常見的一種情形。許多病毒，如鼻病毒，副流感病毒，EB 病毒和一些冠狀病毒等，這些病毒在感染時確實(shí)可能會讓患者出現(xiàn)一段時間的嗅覺和/或味覺障礙。
新冠病毒也不例外，大部分研究顯示新冠患者出現(xiàn)嗅覺問題較為常見。
在2020 年疫情早期（一月底至二月初），武漢協(xié)和醫(yī)院就發(fā)現(xiàn)新冠患者有嗅覺障礙的現(xiàn)象，該研究于 4 月見刊。此后全球研究新冠病毒與嗅覺味覺障礙的文章也開始陸續(xù)發(fā)表。
pubmed 截圖
去年 5 月，預(yù)印本平臺 MedRxiv 刊發(fā)的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)了 4039 名新冠患者全球多中心研究證實(shí)：嗅覺改變是新冠肺炎的新發(fā)不典型癥狀。被統(tǒng)計(jì)的新冠患者們都不同程度地出現(xiàn)了嗅覺減退或嗅覺喪失，甚至還有約 10% 的患者報(bào)告自己出現(xiàn)了嗅覺倒錯，該研究于10 月見刊于 Chem Senses。
一篇綜述也發(fā)現(xiàn)在約 8000 多名新冠患者中有 41% 的人報(bào)告了嗅覺喪失的癥狀。另一項(xiàng)研究里，一科研團(tuán)隊(duì)對 100 位新冠患者進(jìn)行了一次嗅覺功能評估，結(jié)果發(fā)現(xiàn) 96% 的測試者都有不同程度的嗅覺障礙，其中 18% 的人完全喪失了嗅覺。
8 月，梅奧診所主持的一項(xiàng) Meta 分析顯示，薈萃了 24 項(xiàng)相關(guān)研究、近 9000 名新冠肺炎患者后，發(fā)現(xiàn)嗅覺功能障礙的患病率約為 41.0％。另一項(xiàng)研究顯示發(fā)生嗅覺倒錯的患者約占嗅覺障礙中的 10%。
按照全球已經(jīng)破億的新冠肺炎確診數(shù)計(jì)算，目前大約有 4100 萬患者正在失去嗅覺，可能有 400 萬人正陷入「汝之便溺，吾之蜜飴」的嗅覺倒錯陷阱。#p#分頁標(biāo)題#e#
在嗅覺障礙患者組建的病友群 AbScent 里，他們自我估算的患病率為 65%，看起來要比梅奧診所給出的患病率要高許多。但一名從事相關(guān)研究的伊朗科學(xué)家曾在推特上講，Absent 提出的患病率可能更加真實(shí)，「在新冠肺炎大流行中，潛在的嗅覺患者只多不少。」
他表示，按照目前全球抗疫形勢，大量的新冠患者和醫(yī)生并沒有機(jī)會在意「嗅覺障礙」——這個并不能立刻致死的癥狀。甚至即使患者康復(fù)出院，嗅覺失靈依舊可以作為后遺癥長期存在。
隨著確診患者的增多，新冠患者康復(fù)后出現(xiàn)嗅覺失靈的報(bào)道屢見不鮮。
國內(nèi)痊愈患者也有類似困擾（微博截圖）
如英國權(quán)貴查爾斯王子在去年 3 月 26 日確診后不久，就對外界通報(bào)他失去了嗅覺。盡管查爾斯王子很快康復(fù)，但直到 6 月份去醫(yī)院慰問醫(yī)務(wù)時，他仍表示自己嗅覺和味覺尚未恢復(fù)。
美國一名傳染病醫(yī)生 Jennifer Spicer 也聲稱從新冠肺炎康復(fù)后，發(fā)現(xiàn)咖啡、葡萄酒和其他食物都變成了汽油味道。
甚至，哈佛研究員在一次社區(qū)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，目前因?yàn)樾鹿趯?dǎo)致嗅覺失靈的患者都可能只是冰山一角而已。
該試驗(yàn)的靈感來自一則古怪新聞：美國亞馬遜的香薰蠟燭店在 2020 年收到大量差評，原因是香味變淡，但奇怪的是這家香薰蠟燭的原料工藝均未有任何改變。
一項(xiàng)研究統(tǒng)計(jì)了相關(guān)數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn) 2020 年一整年，這家香薰蠟燭店的評分確實(shí)隨著疫情進(jìn)展逐漸下降。其中抱怨沒有香味、香味變淡、或是香味變臭味的評分也越來越多。
上為香薰蠟燭，下為無味道蠟燭，評分下降對比比較明顯
（Twitter 截圖）
有趣的是，一個英國醫(yī)學(xué)博士在該研究的啟發(fā)下也進(jìn)行了相關(guān)分析。無獨(dú)有偶，他發(fā)現(xiàn)英國亞馬遜的香水板塊也有類似現(xiàn)象。
他們在推特表示細(xì)思恐極，這種奇怪現(xiàn)象是不是意味著有大量群眾在嗅覺受損后甚至都不知道自己感染過新冠病毒？結(jié)果不得而知。
機(jī)制不明，治療有限
目前，新冠病毒是如何使患者產(chǎn)生嗅覺障礙的機(jī)制尚未完全厘清。目前醫(yī)療界也莫衷一是。
去年當(dāng)醫(yī)學(xué)家將嗅覺障礙厘定為新冠肺炎的癥狀時，在討論中提出的假設(shè)是新冠病毒可能是通過感染鼻內(nèi)的氣味感知神經(jīng)元，這些神經(jīng)元會將信號傳遞給大腦的嗅球，而新冠病毒也會借此直搗黃龍。#p#分頁標(biāo)題#e#
這份假說的理論基礎(chǔ)來自新冠病毒的潛在神經(jīng)特征。之前有學(xué)者在轉(zhuǎn)基因小鼠中鼻內(nèi)施用 SARS-CoV（與新冠病毒高度相似）后，發(fā)現(xiàn)病毒可通過嗅球滲入大腦，導(dǎo)致快速跨神經(jīng)元擴(kuò)散。
近日，Nature 子刊發(fā)表的一項(xiàng)解剖研究顯示新冠病毒有可能從鼻子進(jìn)入大腦，沿神經(jīng)細(xì)胞進(jìn)行傳播。在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家們也首次完整獲得了鼻咽內(nèi)部新冠病毒顆粒的電子顯微鏡圖像。
嗅黏膜中的細(xì)胞內(nèi)有大量完整的新冠病毒顆粒
參考文獻(xiàn) 8
對此，哈佛大學(xué)的神經(jīng)生物學(xué)家 Sandeep Robert Datta 不敢茍同，他提出的假說是：病毒感染并不直接攻擊鼻神經(jīng)，而是是鼻內(nèi)輔助感覺神經(jīng)元的支持細(xì)胞（sustentacular cell）。
該假說的提出是基于新冠病毒的傳染特點(diǎn)。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，新冠病毒在感染時要結(jié)合細(xì)胞表面的 ACE2 受體，鼻內(nèi)支持細(xì)胞的 ACE2 受體表達(dá)很高，而嗅球感覺神經(jīng)元卻一點(diǎn)都沒有。這提示新冠病毒可能通過感染支持細(xì)胞，從而讓神經(jīng)元易受攻擊和營養(yǎng)不足，也就是說破壞了嗅感覺神經(jīng)元的「土壤」。
此外，新冠病毒也可能通過其他方式導(dǎo)致患者嗅覺障礙。一個意大利團(tuán)隊(duì)的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)新冠患者的嗅覺和味覺同時出問題時，其血液中炎癥信號分子白介素-6 的水平也會增加。一項(xiàng)解剖研究也表明，新冠患者腦部嗅球中出現(xiàn)了如血管滲漏等明顯的炎癥跡象。
一年以來，醫(yī)療界對新冠影響嗅覺的相關(guān)機(jī)制有一定的認(rèn)識，但對嗅覺障礙患者的治療方案卻依舊很單薄。BMJ 更是直接說對于嗅覺倒錯的患者是「沒有治療方法」的。
BMJ 截圖
嗅覺障礙對大多數(shù)人來說是一種自限性疾病，嗅覺可能會在幾周內(nèi)恢復(fù)。一項(xiàng)研究指出，72% 出現(xiàn)嗅球障礙的新冠患者稱自己在一個月后恢復(fù)了嗅覺。但對 10% 的患者來說這種嗅覺障礙很可能不會自行恢復(fù)甚至?xí)兂捎谰眯孕嵊X喪失。
而 BMJ 也曾指出，當(dāng)嗅覺有恢復(fù)跡象時，患者往往會出現(xiàn)明顯嗅覺倒錯（parosmia）。但嗅覺究竟能不能恢復(fù)？需要多長時間？沒人知道答案。
目前，針對因新冠肺炎導(dǎo)致嗅覺障礙的患者仍然推薦使用的一種嗅覺訓(xùn)練的方法。我國在 2017 年發(fā)布的《嗅覺障礙診斷和治療專家共識》中指出了嗅覺訓(xùn)練的相關(guān)定義：
1、嗅覺訓(xùn)練主要使用苯乙醇（玫瑰）、桉葉醇（桉樹）、香茅醛（檸檬）、丁香酚（丁香）４ 種氣味
2、每種氣味聞 10 秒左右，在聞兩種氣味之間需要間隔 10 秒鐘
3、每次訓(xùn)練時長為 5 分鐘
4、在每天早餐前及晚上睡覺前各訓(xùn)練 1 次#p#分頁標(biāo)題#e#
5、推薦嗅覺障礙患者早期應(yīng)用多種類、高濃度愉快的不同氣味的物質(zhì)進(jìn)行不低于 4個月的嗅覺訓(xùn)練
在新冠肺炎的重災(zāi)區(qū)歐洲，專家小組除了建議使用氣味培訓(xùn)外，還提出了許多不同的藥物如口服皮質(zhì)類固醇，局部皮質(zhì)類固醇，硫酸鋅，α-硫辛酸，茶堿，卡佛琳堿，維生素 A，銀杏葉，檸檬酸鈉和米諾環(huán)素等。
但目前支持將這些藥物用于嗅覺障礙治療的證據(jù)有限，并且沒有大型的隨機(jī)對照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行證實(shí)。
首發(fā)癥狀到早期診斷：聞醋辯新冠？
目前不止一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，很多確診新冠肺炎的患者早期的唯一癥狀不是發(fā)熱和呼吸問題，而是出現(xiàn)了嗅覺和味覺失靈。
在我國修訂的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》（試行第八版）中明確表示，部分患者以嗅覺、味覺減退或喪失等為首發(fā)癥狀。世衛(wèi)組織也已經(jīng)將味覺或嗅覺喪失列為新冠肺炎的癥狀之中。
一些研究人員建議，嗅覺失靈應(yīng)作為新冠肺炎的一個診斷標(biāo)準(zhǔn)。一項(xiàng) Nature 子刊的研究發(fā)現(xiàn)，氣味或味道變化的自我報(bào)告與醫(yī)院超負(fù)荷更為緊密相關(guān)，并且是比當(dāng)前政府指標(biāo)更早地反映新冠病毒感染傳播的標(biāo)志。
就在去年 11 月，一篇柳葉刀的相關(guān)文獻(xiàn)甚至提出可以通過對患者嗅覺功能障礙的定量評估來準(zhǔn)確檢測出無癥狀感染者。
有趣的是，這項(xiàng)特殊的檢測手段已經(jīng)被使用過了。據(jù)韓聯(lián)社報(bào)道，去年 4 月因?yàn)獒t(yī)療檢測水平不足，駐韓美軍還使用一套嗅覺檢測法——聞醋，來篩查可能感染新冠病毒的人員。（審核：gyouza）
致謝：本文經(jīng) 西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科病院博士 陳敬國、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院耳鼻喉科博士 彭洲瑩、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院耳鼻喉科碩士 汪雅萱 專業(yè)審核
【注】
中南大學(xué)湘雅醫(yī)院耳鼻喉科博士 彭洲瑩 審核意見：
這支特殊病友隊(duì)伍的壯大，提示了嗅覺障礙可能是一種被低估的感染新冠的癥狀。作者通過對文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)，闡述了新冠患者治愈后出現(xiàn)嗅覺異?？赡艿募僬f機(jī)制，其中以新冠病毒可能感染鼻內(nèi)直接感知?dú)馕兜纳窠?jīng)元，并可通過神經(jīng)元細(xì)胞進(jìn)入大腦進(jìn)行傳播的假說，以及新冠病毒可能攻擊鼻內(nèi)輔助感覺神經(jīng)元的支持細(xì)胞從而產(chǎn)生影響的假說的理論依據(jù)更為合理，但具體機(jī)制仍在探索研究之中。我國和歐洲相繼出臺了相關(guān)嗅覺訓(xùn)練的方法，但該類方法是否確實(shí)有效，仍有待大型隊(duì)列研究來驗(yàn)證。
題圖來源：圖蟲創(chuàng)意
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