近期多種新冠病毒突變體在世界各地出現(xiàn)，而且有些研究顯示，它們攜帶的基因變異可能導(dǎo)致康復(fù)者血清或新冠疫苗接種者血清的中和能力下降。這些突變病毒株會(huì)讓新冠疫苗失效么？全球性的廣泛疫苗接種正在成為控制新冠疫情發(fā)展的重要手段之一，那么新冠突變病毒對(duì)全球性疫苗接種“戰(zhàn)役”的效果有什么影響？
在人類(lèi)疫苗開(kāi)發(fā)的歷史上，對(duì)疫苗產(chǎn)生耐藥性的病毒和其它病原體已經(jīng)出現(xiàn)過(guò)多次。今天，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將通過(guò)回顧歷史，探索耐藥性突變對(duì)疫苗效果的影響。
藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)制圖
耐藥性突變對(duì)療法和疫苗的影響截然不同
提到耐藥性突變，我們可能會(huì)想到對(duì)多種抗生素產(chǎn)生耐藥性的“超級(jí)細(xì)菌”，它們已經(jīng)成為全球的重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)。雖然理論上疫苗和藥物都會(huì)對(duì)病原體的生存產(chǎn)生強(qiáng)大的選擇壓力，從而促進(jìn)病原體產(chǎn)生適應(yīng)性變異，然而回顧醫(yī)學(xué)史，我們可以發(fā)現(xiàn)，病原體對(duì)治療藥物產(chǎn)生耐藥性的速度顯著高于疫苗。2018年在PNAS上發(fā)表的一篇文章指出，不管是抗生素還是抗瘧疾藥物，在問(wèn)世之后較短時(shí)間內(nèi)，就能夠發(fā)現(xiàn)讓療法完全失效的突變體。在抗HIV藥物的研發(fā)歷程上也出現(xiàn)過(guò)同樣的問(wèn)題，這也是抗HIV“雞尾酒療法”出現(xiàn)的原因，因?yàn)閱我豢共《舅幬飼?huì)很快引發(fā)耐藥性病毒株的產(chǎn)生。
然而，大部分疫苗的有效性能夠持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。以天花病毒疫苗為例，在20世紀(jì)初期問(wèn)世之后，直到70年代天花滅絕，都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)讓天花疫苗失效的突變體。那么，是什么原因延緩了對(duì)疫苗產(chǎn)生耐藥性的病原體的出現(xiàn)？
從藥物或疫苗開(kāi)始使用到首例由于抗性導(dǎo)致干預(yù)失敗案例出現(xiàn)（X標(biāo)志的地方）所需的時(shí)間
疫苗有效時(shí)間更為持久的兩大原因
雖然疫苗與藥物都會(huì)抑制病原體的生長(zhǎng)，但是它們具有不同的作用機(jī)制，這些作用機(jī)制上的重要區(qū)別可能是導(dǎo)致病原體對(duì)疫苗不容易產(chǎn)生抗性的主要原因。
首先，疫苗與藥物產(chǎn)生作用的時(shí)間點(diǎn)不同。藥物通常被用于治療已經(jīng)患病并且產(chǎn)生癥狀的患者。這時(shí)候，病原體的數(shù)目在患者體內(nèi)已經(jīng)達(dá)到了一個(gè)較高的水平，因此藥物雖然可以殺死對(duì)它們敏感的病原體，但是仍然可能有足夠數(shù)量的病原體產(chǎn)生突變并且能夠繼續(xù)進(jìn)行傳播。
而疫苗的使用方式是預(yù)防疾病的發(fā)生，這意味著它在病原體感染過(guò)程的早期就開(kāi)始發(fā)揮作用。這時(shí)候患者體內(nèi)的病原體數(shù)目還不多，疫苗激發(fā)的免疫反應(yīng)能夠讓產(chǎn)生突變的病原體在達(dá)到能夠繼續(xù)傳播的水平之前，就被消滅掉，從而降低了耐藥性突變繼續(xù)傳播的可能性。
疫苗（紅線）與藥物（藍(lán)線）相比，在病原體感染更早期產(chǎn)生作用，從而降低突變體傳播的可能性（實(shí)線，對(duì)干預(yù)敏感的病原體；虛線，對(duì)干預(yù)產(chǎn)生耐藥性突變的病原體；藍(lán)色區(qū)域，耐藥性病原體能夠繼續(xù)傳播的“窗口”。）
另一點(diǎn)重要的不同是藥物通常只會(huì)靶向病原體中的一個(gè)靶點(diǎn)，因此病原體產(chǎn)生的突變只需要能夠改變這一個(gè)靶點(diǎn)就能夠產(chǎn)生耐藥性。而疫苗產(chǎn)生的免疫反應(yīng)不但包括針對(duì)病原體抗原上多個(gè)表位的中和抗體，還包括針對(duì)病原體的T細(xì)胞免疫反應(yīng)。病原體更難于通過(guò)基因突變逃避具有多重作用機(jī)制的免疫反應(yīng)。
而且，疫苗作用機(jī)制的另一個(gè)多樣性在于即使接種同樣的疫苗，不同人產(chǎn)生的中和抗體組成也不一樣。這意味著即使病原體在一個(gè)接種疫苗的人體內(nèi)通過(guò)基因突變產(chǎn)生了對(duì)中和抗體的耐藥性，它在感染另一個(gè)接種疫苗的人時(shí)仍然有可能被消滅。這在對(duì)新冠病毒突變體的研究中已經(jīng)有所體現(xiàn)。雖然有的基因突變讓從某些患者體內(nèi)獲得的康復(fù)者血清中和效力降低，但是另外一些患者的康復(fù)者血清卻保持著同樣的中和效力。不同人對(duì)同一疫苗的不同免疫反應(yīng)也讓耐藥性突變的傳播更為困難。
歷史上讓疫苗失效的變異帶來(lái)什么影響？
雖然疫苗由于作用機(jī)制的不同，讓病原體更難于產(chǎn)生耐藥性變異，但是回顧疫苗開(kāi)發(fā)歷史，耐藥性變異仍有出現(xiàn)。那么，這些變異對(duì)疫苗的效果和公共健康帶來(lái)了什么影響？歷史數(shù)據(jù)顯示，雖然耐藥性突變?cè)趥€(gè)體水平上能夠讓疫苗失效，但是在群體水平上并沒(méi)有對(duì)疫苗提供的保護(hù)能力產(chǎn)生顯著的影響。疫苗預(yù)防的疾病的發(fā)生頻率，在發(fā)現(xiàn)耐藥性突變體后仍然持續(xù)下降。
多種疾病在出現(xiàn)疫苗耐藥性突變體之后發(fā)病率仍然持續(xù)降低，實(shí)豎線為第一代疫苗投入使用時(shí)間，虛豎線為新一代疫苗投入使用時(shí)間#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#
以乙肝疫苗為例，上世紀(jì)80年代以乙肝表面抗原作為抗原的乙肝疫苗獲得FDA的批準(zhǔn)。隨后，雖然有多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)可能對(duì)疫苗產(chǎn)生抗性的突變體，但是這些突變體的發(fā)現(xiàn)并沒(méi)有引起公共衛(wèi)生的危機(jī)?？赡艿脑虬ㄟ@些突變體雖然對(duì)疫苗產(chǎn)生抗性，但是代價(jià)是導(dǎo)致病毒本身的生長(zhǎng)和傳播速率下降。目前的證據(jù)顯示，這些突變體在接種過(guò)疫苗的人群中出現(xiàn)的比例保持穩(wěn)定或者有所下降。它們的出現(xiàn)并沒(méi)有顯著影響乙肝疫苗在群體水平上的保護(hù)效果。目前，對(duì)乙肝病毒的研究主要聚焦于治愈性療法，而不是開(kāi)發(fā)防護(hù)突變體的新疫苗。
另一個(gè)例子是肺炎鏈球菌（S。 pneumoniae）疫苗，最初的7價(jià)肺炎球菌結(jié)合疫苗（PCV7）問(wèn)世之后，導(dǎo)致了侵襲性肺炎球菌疾?。↖PD）發(fā)病率的顯著下降。然而，由于肺炎球菌具有很多血清型，在疫苗投入使用之前人們就擔(dān)心，疫苗的使用會(huì)不會(huì)導(dǎo)致沒(méi)有被疫苗覆蓋的血清型迅速替換被疫苗覆蓋的血清型，從而讓疫苗失效。在疫苗使用之后對(duì)血清型的監(jiān)控研究顯示，總體來(lái)說(shuō)，血清型替換在良性肺炎球菌攜帶者身上確實(shí)發(fā)生了，對(duì)IPD的發(fā)生率也有一定的影響。然而，自從PCV7疫苗投入使用以來(lái)，IPD的發(fā)生率保持降低趨勢(shì)，沒(méi)有因?yàn)檠逍吞鎿Q而出現(xiàn)顯著升高。即使如此，科學(xué)家們還是開(kāi)發(fā)了新一代的PCV13疫苗，從而提供針對(duì)更多血清型的保護(hù)能力。
圖片來(lái)源：123RF
結(jié)語(yǔ)
對(duì)歷史數(shù)據(jù)的分析顯示，疫苗由于作用方式與藥物不同，導(dǎo)致耐藥性突變體產(chǎn)生的機(jī)會(huì)較少，而且即使這類(lèi)突變體產(chǎn)生，對(duì)疾病發(fā)生率的影響也有限。不過(guò)科學(xué)家們也指出，歷史證據(jù)并不意味著我們應(yīng)該對(duì)疫苗的抗性掉以輕心。
首先，過(guò)去的經(jīng)驗(yàn)并不能夠完全預(yù)測(cè)未來(lái)；而且，一旦疫苗抗性出現(xiàn)，在群體水平上糾正可能更為困難，因?yàn)檫@需要對(duì)大量人群重新進(jìn)行疫苗接種。此外，雖然有些突變體可能在接種過(guò)疫苗的人群中不會(huì)產(chǎn)生多大影響，但是在未接種的人群中可能加重疾病的嚴(yán)重程度，當(dāng)人群尚未完全接種疫苗時(shí)對(duì)他們的健康可能產(chǎn)生重大影響?；氐疆?dāng)前的新冠病毒疫苗開(kāi)發(fā)上來(lái)，在疫苗開(kāi)發(fā)時(shí)靶向多個(gè)靶點(diǎn)，并且對(duì)耐藥性突變體進(jìn)行及時(shí)監(jiān)控仍然是維持疫苗長(zhǎng)期有效性的重要策略。