精子的直線運動對正常的受精過程、物種的延續(xù)是至關(guān)重要的。但這一過程是如何受到控制的呢？近期在發(fā)表于《科學(xué)》封面文章中，一支國際合作研究團隊對此進行了詳細的研究，揭示了精子一往直前的秘密。
撰文 | 石云雷
受精過程是人類得以繁衍的必要條件。一個成熟的精子想要與成熟的卵子結(jié)合，它需要超過同期競爭的數(shù)十億個精子。因此，這顆精子需要具有優(yōu)異的游動能力，在與卵細胞相遇后，具有更快地分泌酶，從而溶解透明帶和卵細胞膜的能力。這場生命最初的競爭，能確保勝者是有活力的精子，增加了后期胚胎的存活幾率。
圖片來源：Gadadhar et al。 / Science 2021
精子特殊的結(jié)構(gòu)
哺乳動物的精子結(jié)構(gòu)十分特殊，主要包含頭部和尾部。頭部含有單倍染色體，一些關(guān)鍵的細胞器等，在其外層還附著一個頂體，能分泌一些酶以幫助精子進入卵細胞。其尾部最主要的機構(gòu)為鞭毛（flagellum），它的游動能力能幫助精子快速向前運動，也能促進精子和卵細胞的融合。精子尾部前端排列著大量線粒體，能在精子的游動過程中提供能量。
在哺乳動物中，精子運動能力強弱直接關(guān)系到物種的繁衍。通過一些新的實驗方法和觀察手段，許多研究人員對精子的特殊結(jié)構(gòu)和游動模式，取得了更全面的認識。去年8月一項發(fā)表于《科學(xué)·進展》的文章，顛覆了近300年來生物學(xué)界關(guān)于精子如何游動的觀點。相比于此前認為的上下對稱性擺動，這一研究發(fā)現(xiàn)，精子的尾部實際上會以轉(zhuǎn)圈的形式運動。
近期，在《科學(xué)》雜志的封面文章中，由巴黎居里研究所、馬克斯·普朗克分子細胞生物學(xué)和遺傳學(xué)研究所等組成的一個國際性研究團隊，揭示了精子能一直向前進行直線運動的關(guān)鍵機制，而這項機制與人類的生殖和一些疾病的出現(xiàn)密切相關(guān)。
控制鞭毛，最為關(guān)鍵
精子為何能勇往直前？除了擁有持續(xù)不斷的能量供應(yīng)外，還離不開鞭毛有節(jié)律的擺動。在這項新研究中，科學(xué)家首先注意到了一種特殊的細胞結(jié)構(gòu)——微管（microtubule）。它能形成于細胞骨架、鞭毛和纖毛等。在細胞中，微管蛋白在合成后期會受到一定的結(jié)構(gòu)修飾，例如其結(jié)構(gòu)上會添加一些氨基酸殘基和糖基，并因此具有更多的生理功能。此前的研究證實，在鞭毛或纖毛結(jié)構(gòu)中也存在微管蛋白的修飾，但并不清楚它們的作用。
為了研究一種常見的甘氨酸鏈修飾是否會影響精子鞭毛的運動，研究人員敲除了雄性小鼠體內(nèi)能進行甘氨酸修飾的兩種酶基因，分別是TTLL3和TTLL8。由于小鼠的腦室、呼吸道等中也存在纖毛組織，研究人員仔細檢查這些部位，并沒有發(fā)現(xiàn)異常。隨后，他們從評估了小鼠精子的質(zhì)量，測量了精子的數(shù)量、形態(tài)和活力。
與正常的精子相比（右邊），實驗小鼠的微管蛋白上缺乏甘氨酸鏈修飾。圖片來自研究論文
與正常雄性小鼠相比，這些小鼠的精子數(shù)量沒有變化，只有少數(shù)在形態(tài)上存在一些缺陷。但是，精子的運動情況卻發(fā)生了很大的變化：向前直線運動的精子的數(shù)量明顯減少，此外它們的運動速度也明顯降低。他們觀察到，大部分精子曲向擺動的幅度加大，主要在進行繞圈運動，其向前直線運動能力大幅降低。
右圖和左圖分別為計算機模擬和實驗觀察到的正常小鼠精子和實驗小鼠精子運動情況。實驗小鼠的精子運動的曲率增大且無法直線游動。
在低溫電子顯微鏡下，他們觀察到精子鞭毛的大分子結(jié)構(gòu)、微管蛋白組裝都沒有發(fā)生變化。而缺乏甘氨酸鏈導(dǎo)致精子質(zhì)量降低的原因，有可能和鞭毛中更微小的結(jié)構(gòu)組成變化有關(guān)。這次，他們將視線瞄準(zhǔn)了更細微的鞭毛分子結(jié)構(gòu)和控制鞭毛運動的分子動力馬達。
正常小鼠精子和實驗小鼠精子游動的圖片。
鞭毛的微觀結(jié)構(gòu)
文章的第一作者、法國居里研究所的Sudarshan Gadadhar表示：“精子鞭毛的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)包括成對的微管結(jié)構(gòu)以及提供動力的、與微管連接的動力蛋白臂（dynein arms）?！眲恿Φ鞍妆劭煞譃橥獠縿恿Φ鞍妆郏?/span>ODA）和內(nèi)部動力蛋白臂（IDA），主要控制精子鞭毛的運動。其中ODA控制鞭毛擺動的振幅和頻率，而IDA能控制精子擺動的波形。
鞭毛的結(jié)構(gòu)組成，微管內(nèi)外分別有一個動力蛋白臂。圖片來源：維基百科
在正常的小鼠精子中，微管蛋白上會存在兩種氨基酸鏈（甘氨酸和谷氨酸）修飾。這些修飾能促進ODA和IDA與微管蛋白的連接，有助于機械力的傳導(dǎo)和調(diào)控。但缺乏甘氨酸修飾時，動力蛋白臂ODA和IDA與微管的連接會出現(xiàn)異常，而鞭毛運動的振幅、頻率和波形也會出現(xiàn)異常。此外，由于多個微管對上甘氨酸鏈修飾存在差異，導(dǎo)致它們的運動并不協(xié)調(diào)，最終使得鞭毛出現(xiàn)了更加異常的擺動，也就是曲向運動的幅度增加，無法進行正常的直線運動。
這種鞭毛的異常擺動現(xiàn)象，通常會導(dǎo)致一種常見的男性不孕癥——弱精子癥（asthenozoospermia）。在這一病癥中，雄性會形成很多無法向前運動的精子，且精子的活性較低。而導(dǎo)致這種癥狀的原因包括精子代謝異常、鞭毛超微結(jié)構(gòu)異常和精子壞死。正如在小鼠實驗出現(xiàn)的現(xiàn)象，微管缺乏修飾導(dǎo)致的精子質(zhì)量降低，極大地降低了它們的生殖能力。
文章另一位作者Gaia Pigino說：“這項研究的重要性在于，它顯示了鞭毛微管蛋白上的修飾在調(diào)控基本生物過程中發(fā)揮積極作用。此外，這項研究指出了男性不育的新機制?！倍颖廾彩侨梭w內(nèi)多種纖毛類型之一。雖然在研究中，科學(xué)家并沒有在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)其他的微管蛋白修飾缺陷相關(guān)的疾病，但考慮到各種纖毛或微管蛋白在多種細胞和組織的關(guān)鍵作用，它們可能會與相發(fā)育障礙、呼吸和視力障礙等疾病存在關(guān)聯(lián)。