圖片來(lái)源：Zsolt Czeglédi/AP
美國(guó)食品藥物管理局（FDA）于22日正式批準(zhǔn)了第一種新冠治療藥物：瑞德西韋。瑞德西韋目前可用于治療年齡12歲、體重40千克以上的新冠患者。值得注意的是，就在上周，包括瑞德西韋在內(nèi)的世界衛(wèi)生組織（WHO）“團(tuán)結(jié)試驗(yàn)”宣告失敗，這項(xiàng)試驗(yàn)未能找到有效療法。
FDA與WHO的結(jié)論存在分歧，其重要原因在于，根據(jù)美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染性疾病研究所的臨床試驗(yàn)結(jié)果，瑞德西韋很可能會(huì)縮短患者的康復(fù)時(shí)間，但對(duì)患者死亡率的改善并不顯著。因此，這款藥物或能幫到部分新冠患者，但還稱不上救命“神藥”。
瑞德西韋（Remdesivir）是目前新冠藥物的最佳候選者之一。這是一種能干擾病毒復(fù)制的藥物。根據(jù)美國(guó)國(guó)家過(guò)敏和傳染性疾病研究所（NIAID）在四月末的一項(xiàng)有1062人參與的臨床試驗(yàn)，瑞德西韋能縮短患者的康復(fù)時(shí)間。試驗(yàn)中，使用了瑞德西韋的患者平均需要11天就能康復(fù)，但對(duì)于使用安慰劑的患者來(lái)說(shuō)，這個(gè)數(shù)字則是15。
NIAID的主任安東尼·福奇（Anthony Fauci）指出，雖然瑞德西韋只縮短了31%的康復(fù)時(shí)間，并非100%，但這項(xiàng)試驗(yàn)表明瑞德西韋的確能幫助人體抵御新冠病毒。
福奇表示，相比于安慰劑組的患者，瑞德西韋組患者的死亡率也更低，但這個(gè)差異并不顯著。然而，兩組患者的康復(fù)時(shí)間有顯著差異。這已經(jīng)足夠說(shuō)服研究者們提前終止試驗(yàn)了——既然瑞德西韋表現(xiàn)出了顯著療效，試驗(yàn)人員就要保證安慰劑組的患者也能用上這種藥。在四月末的一場(chǎng)新聞發(fā)布會(huì)中，福奇指出，瑞德西韋將成為新冠肺炎的一種標(biāo)準(zhǔn)療法。
10月8日，就在新聞發(fā)布會(huì)的五個(gè)月之后，由NIAID資助的新冠肺炎自適應(yīng)治療試驗(yàn)（ACTT-1）小組在知名期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表了瑞德西韋試驗(yàn)的最終報(bào)告。在最終報(bào)告中，研究者指出瑞德西韋組的康復(fù)時(shí)間平均為10天，而安慰劑組則是15天。雖然兩組患者的死亡率仍然沒(méi)有顯著差別，但在康復(fù)時(shí)間上的顯著差異（p < 0.001）說(shuō)明，瑞德西韋確實(shí)能用于治療新冠肺炎。在結(jié)論中，研究者表示這項(xiàng)研究的結(jié)論與之前許多小規(guī)模試驗(yàn)的結(jié)論相符。例如，中日友好醫(yī)院的王辰教授在疫情早期發(fā)表于《柳葉刀》的研究（237名患者）表明，瑞德西韋能有效縮短新冠患者的康復(fù)時(shí)間；而8月發(fā)表于《美國(guó)醫(yī)學(xué)會(huì)雜志》的研究則表明，服用瑞德西韋的患者，在接受治療5天內(nèi)癥狀改善的可能性更高。
相比于安慰劑，瑞德西韋能有效縮短新冠患者的康復(fù)時(shí)間。來(lái)源：Beigel et al。， NEJM，翻譯：羅丁豪
利茲大學(xué)的病毒學(xué)家斯蒂芬·格里芬（Stephen Griffin）表示，“大家的目光都聚焦在瑞德西韋身上了，因?yàn)檫@可能是我們目前最大的希望。”
然而就在上周，世界衛(wèi)生組織（WHO）的“團(tuán)結(jié)試驗(yàn)”（Solidarity Trial）宣告失敗。在報(bào)告中，WHO指出，包括瑞德西韋在內(nèi)的四種實(shí)驗(yàn)藥物，都未能顯著改善新冠患者的死亡率。這項(xiàng)涉及了全球400多家醫(yī)院1.2萬(wàn)多名患者的臨床試驗(yàn)表明，由FDA領(lǐng)導(dǎo)完成的新冠肺炎重癥患者試驗(yàn)中，接受瑞德西韋療法的患者死亡率約為11%，而安慰劑組的死亡率則是11.2%；而NIAID完成的試驗(yàn)則顯示，使用瑞德西韋29天后，試驗(yàn)組的死亡率為11.4%，對(duì)照組為15.2%，但在統(tǒng)計(jì)學(xué)上不具備顯著性差異。美國(guó)斯克利普斯研究所主任埃里克·托波爾（Eric Topol）說(shuō)：“（瑞德西韋）明顯沒(méi)有滿足人們一開(kāi)始的期望”。瑞德西韋的“神藥”征途，似乎在一瞬間功虧一簣。
瑞德西韋療效疑云密閉
關(guān)于瑞德西韋的這些矛盾信息讓人們?cè)谶^(guò)去幾周內(nèi)愈發(fā)焦躁。在尋找新冠療法的早期路途上，規(guī)模較小、缺少對(duì)照組的臨床試驗(yàn)十分常見(jiàn)。SVB Leerink醫(yī)療投資銀行的分析師杰弗里·波格斯（Geoffrey Porges）說(shuō)：“我真是煩透了這些無(wú)對(duì)照組的研究。有50%-60%的患者康復(fù)出院，自然是個(gè)好消息。但新冠肺炎患者本來(lái)就有較高的康復(fù)幾率?！痹跊](méi)有對(duì)照組的試驗(yàn)中，科學(xué)家沒(méi)法知道究竟是瑞德西韋立了功，還是患者自身的免疫機(jī)制成功抵御了新冠病毒。
而人們沒(méi)有想到的是，即使如今出現(xiàn)了ACTT-1和團(tuán)結(jié)試驗(yàn)這種規(guī)模較大、有對(duì)照組的臨床試驗(yàn)，瑞德西韋的療效仍然疑云滿布：瑞德西韋很可能會(huì)縮短患者的康復(fù)時(shí)間，但它能不能改善患者的死亡率，依舊不得而知。
就在WHO公布團(tuán)結(jié)試驗(yàn)的結(jié)果后，瑞德西韋的生產(chǎn)商吉列德（Gilead）發(fā)布了一項(xiàng)聲明。在聲明中，吉列德指出團(tuán)結(jié)試驗(yàn)的結(jié)果“與其他臨床試驗(yàn)不符”，且仍未經(jīng)過(guò)“同行評(píng)審”，不足以成為“嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?、建設(shè)性的科學(xué)討論”中的論據(jù)。因此，吉列德拒絕接受這項(xiàng)結(jié)果。
吉列德 圖片來(lái)源：Reuters
面對(duì)瑞德西韋療效的不確定性，福奇表示，這讓他想起了上世紀(jì)80年代初進(jìn)行的艾滋病療法試驗(yàn)。在這些試驗(yàn)中，齊多夫定（AZT）只表現(xiàn)出了一般的療效——跟今天的瑞德西韋一樣。然而，研究人員在齊多夫定的基礎(chǔ)上繼續(xù)發(fā)展更好的療法，最終才成就了如今高效的艾滋病治療方案。而FDA于昨天批準(zhǔn)使用瑞德西韋治療新冠肺炎的決定，無(wú)疑會(huì)為瑞德西韋研究增添不少推力。福奇相信，瑞德西韋的命運(yùn)會(huì)與齊多夫定一樣，前者將成為新冠肺炎的標(biāo)準(zhǔn)療法。#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#
即使有了瑞德西韋，還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠
在FDA通過(guò)了使用瑞德西韋療法的決定后，首要的問(wèn)題則是藥物數(shù)量。早在NIAID的臨床試驗(yàn)前夕，吉列德就已開(kāi)始了瑞德西韋的大規(guī)模生產(chǎn)。報(bào)告顯示，按照每位患者接受10天的瑞德西韋治療來(lái)算，截至三月底，吉列德生產(chǎn)的瑞德西韋就已足夠治療3萬(wàn)名患者了。吉列德表示，通過(guò)進(jìn)一步流水線化瑞德西韋的生產(chǎn)，并且積極尋找原材料的新來(lái)源，他們有希望在今年年末前生產(chǎn)出足夠100萬(wàn)名患者使用的瑞德西韋。
即使我們擁有了足量的瑞德西韋，也還是不夠。目前已知的瑞德西韋作用機(jī)制單一：瑞得西韋在體內(nèi)的活性代謝產(chǎn)物為一種三磷酸腺苷類似物，主要通過(guò)干擾病毒RNA復(fù)制酶來(lái)抑制新冠病毒復(fù)制；另外，瑞德西韋的副作用為肝炎、低血壓和脫水。因此長(zhǎng)期來(lái)看，最好的結(jié)果是能開(kāi)發(fā)出多種抗病毒藥物，每一種的作用機(jī)理都不同。北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校的病毒學(xué)家蒂莫西·希恩（Timothy Sheahan）已經(jīng)開(kāi)始和吉列德的研究者一同對(duì)瑞德西韋進(jìn)行進(jìn)一步研究。他指出，“抗病毒抗性（antiviral resistance）的潛在威脅是不容忽視的。如果我們要防范這種威脅，就不僅僅需要一線藥物，還需要二、三、四、五線藥物?！?/p>
然而，新型藥物的開(kāi)發(fā)并非一帆風(fēng)順。在疫情早期被寄予眾望的氯喹（chloroquine）和羥氯喹（hydroxychloroquine）兩種抗瘧疾消炎藥物，不僅在WHO的團(tuán)結(jié)試驗(yàn)中沒(méi)有表現(xiàn)出顯著療效，在6月的英國(guó)大型臨床試驗(yàn)Recovery中，使用了羥氯喹的患者甚至比對(duì)照組的死亡率更高（羥氯喹組：25.7%，對(duì)照組：23.5%）。
與羥氯喹相似，兩種治療艾滋病的藥物，洛匹那韋（lopinavir）和利托那韋（ritonavir）的混合，也并未表現(xiàn)出顯著療效。Recovery臨床試驗(yàn)中，接受了洛匹那韋/利托那韋治療的1596名患者，死亡率與3376名對(duì)照組患者并無(wú)顯著差異。另一個(gè)備受期望的療法，即β干擾素（interferon-β）療法，在臨床試驗(yàn)中同樣表現(xiàn)不佳。
但是，研究者們?nèi)匀辉趯ふ移渌麧撛诘男鹿谒幬?，希恩就是其中一員。在一項(xiàng)發(fā)表于《科學(xué)·轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》的研究中，他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)N4-羥基胞苷（NHC）能對(duì)抗包括新冠病毒在內(nèi)的許多冠狀病毒，這其中甚至包含了對(duì)瑞德西韋具有抗性的一類新冠病毒變體。再生元（Regeron）開(kāi)發(fā)的抗體雞尾酒療法也備受矚目。再生元團(tuán)隊(duì)發(fā)表于《科學(xué)》的論文表示，這種名為“REGN-COV2”的療法在恒河猴和金倉(cāng)鼠中的療效顯著；而9月29日發(fā)表的臨床試驗(yàn)報(bào)告顯示，REGN-COV2在未對(duì)新冠病毒產(chǎn)生有效免疫應(yīng)答的患者中效果顯著。
除此之外，其他非常有潛力的藥物靶點(diǎn)也逐漸浮現(xiàn)。就在本周二，背靠背發(fā)表于《科學(xué)》的兩篇論文指出，1型神經(jīng)纖毛蛋白質(zhì)（NRP-1）是新冠病毒入侵人體細(xì)胞的重要“幫兇”。如果抑制NRP-1和新冠病毒表面刺蛋白（Spike protein）的結(jié)合，那么新冠病毒入侵細(xì)胞的效率就會(huì)大幅降低。
但要想確定潛在療法的效果，研究人員仍需要大量的臨床試驗(yàn)。幸運(yùn)的是，我們今天的努力和經(jīng)驗(yàn)，不僅能在這次疫情中拯救生命，還能讓我們?cè)谙麓蚊鎸?duì)類似的困境時(shí)準(zhǔn)備得更好。