為了打擊癌癥，科學家們從各種不同的角度，想了各種辦法，昨天，紀念斯隆·凱特林癌癥中心（MSKCC）的Li Ming博士團隊在《自然》雜志上同時發(fā)表了兩篇文章。他們在傷口愈合機制的啟發(fā)下，發(fā)現了新的遏制癌癥的方法。
他們選中的靶點是CD4+T細胞中的TGF-β信號通路，通過抗體靶向阻斷，可以切斷腫瘤的營養(yǎng)和氧氣供應，高效阻止腫瘤的發(fā)展。
Li Ming博士（圖片來自于MSKCC官網）
傷口愈合是如何和治療癌癥聯合在一起的呢？讓我們一起回憶一下以前被刀或者其他鋒利的東西割傷的時候，傷口會出現“紅熱腫痛”的炎癥反應，進入愈合階段后，血管擴張，免疫細胞在傷口處值守，清除可能接觸到的病原體。最后，隨著傷口被新的組織填補，炎癥也消退。
在這個過程中，一個關鍵的分子——TGF-β的水平隨著炎癥的出現和消退，同步增加再減少。而腫瘤發(fā)展和傷口愈合的前半段很像，始終保持高炎癥水平，新生血管增加，因此，在上世紀80年代中期，就有研究人員將腫瘤喻為“無法愈合的傷口”。
之前的研究表明，在癌癥患者中，T細胞中的TGF-β始終處于高水平，在體外實驗中，抑制它可以增強CD8+T細胞（殺傷性T細胞）的活性，抑制腫瘤進展。
但之前的研究還不夠深入，TGF-β對不同類型的T細胞的作用不一樣，作用機制也不是很清楚。
在目前有限的信息基礎上，研究人員首先想知道的是，TGF-β促進腫瘤生長的效果究竟是通過哪類免疫細胞實現的。鑒于之前發(fā)現過TGF-β和CD8+T細胞的關系，研究人員一開始也奔著這個方向去做了實驗，結果在乳腺癌小鼠模型中，雖然CD8+T細胞中的TGF-β受體被消除了，但腫瘤卻是該怎么長就怎么長。
排除了這個，下一個就是CD4+T細胞。同樣的實驗，這一次，他們成功阻止了腫瘤。
敲除CD4+T細胞中TGF-β受體后，小鼠腫瘤細胞死亡（右圖藍色部分）
靶向CD4+T細胞中的TGF-β既沒有直接殺死癌細胞，也沒有調動其他的免疫細胞去殺死癌細胞，它們所做的，是“模擬”正常的傷口愈合過程，讓癌細胞駐扎位置的脈管結構重塑，變得像普通組織一樣，缺少了復雜致密的血管來傳輸氧氣和營養(yǎng)，癌細胞就無法生存擴增，最終邁向死亡。研究人員把這個過程歸類為腫瘤微環(huán)境的重編程。
CD4+T細胞是輔助性T細胞，主攻對免疫反應的抑制，實驗觀察到的現象支持了，TGF-β是通過操縱這類T細胞，促進癌細胞的免疫逃逸的。
在以前的研究中，TGF-β被發(fā)現可以抑制1型和2型輔助T細胞（Th1/Th2）的分化[6]，它們兩個的特征在于分泌的細胞因子不同，一個是干擾素-γ，一個是白介素-4，反之，這兩種細胞因子也有利于各自分泌細胞的發(fā)育。
在這次的研究中，研究人員發(fā)現，依賴于白介素-4的Th2主導了腫瘤微環(huán)境的重編程，預防了腫瘤的發(fā)生發(fā)展。
其實重塑脈管系統(tǒng)的另一種方法，也就是抗腫瘤血管生成治療，已經用了很多年了，但對于患者來說，臨床益處有限。
因此，在另一篇文章中，研究人員在對免疫檢查點抑制劑或抗血管內皮生長因子（VEGF）治療有抗性的乳腺癌小鼠模型中驗證了靶向CD4+T細胞中TGF-β的效果。
他們設計了一種可以特異性結合CD4+T細胞中TGF-β的抗體藥物——4T-Trap，它對TGF-β的抑制比普通的TGF-β抗體更有效，80%最大抑制效果需要的濃度僅為1.3nM，而普通抗體為25nM。
AT-Trap和抗CD4抗體以及抗非靶向CD4的TGF-β抗體的結構對比
根據測定的4T-Trap的藥代動力學和藥效學特性，研究人員選擇了每周兩次，每次100μg劑量的方案，靜脈內給藥，在小鼠中進行了10劑治療，監(jiān)測接下來6周的腫瘤進展情況。
根據免疫組織學分析結果，和抗CD4抗體以及抗非靶向CD4的TGF-β抗體的對照組相比，只有4T-Trap治療的小鼠才出現了實質性的脈管系統(tǒng)的重組，且這一組小鼠纖維蛋白原的血管外沉積減少，說明治療抑制了血管的滲漏。#p#分頁標題#e#
從血管結構上來說，4T-Trap組小鼠的血管更明顯地表現出覆蓋緊密的NG2+周細胞和GP38+成纖維細胞，以及強連接性的基底膜蛋白，膠原IV和纖連蛋白。這些變化都表明，4T-Trap的的確確促進了小鼠的脈管系統(tǒng)重組。
與此同時，4T-Trap組小鼠在治療后5-6周時，腫瘤脈管系統(tǒng)的不規(guī)則模式被有效抑制，遠端缺氧面積大幅增加，癌細胞大量死亡，總的腫瘤負荷最小。
4T-Trap和其他抗體治療后腫瘤負荷隨時間的變化
對于腫瘤來說，缺氧環(huán)境下，它們會通過更強力地誘導VEGF來適應缺氧環(huán)境，解決供給不足，繼續(xù)擴張。研究人員也確實觀察到了4T-Trap組小鼠腫瘤缺氧區(qū)域的VEGF表達增加，因此，他們又設計了一個名為VEGF-Trap的VEGF受體誘餌，可以和缺氧區(qū)域的VEGF結合。
當4T-Trap和VEGF-Trap雙管齊下時，癌細胞的死亡一直擴展到了缺氧區(qū)域的外邊界，這意味著，癌細胞得以垂死掙扎的那一點“星火”也被撲滅了。
因此，總的來說，靶向CD4+T細胞的TGF-β信號通路是研究人員新發(fā)現的一個潛在抗癌靶點，通過重塑腫瘤微環(huán)境，或者是說，腫瘤的脈管系統(tǒng)，來抑制腫瘤的發(fā)展。雖然之前有靶向TGF-β的研究未能取得成功，但這可能是因為他們沒有限定到CD4+T細胞中，只有這種更有針對性的抑制才是對腫瘤有效，且不傷害其他與TGF-β有關的功能的。
Li Ming博士表示，他們這算是“治愈了癌癥的傷口”，他提出，這種療法能夠成為當前癌癥免疫治療的有力補充，他的團隊目前正在和中心的臨床研究人員進行合作，希望將新發(fā)現能夠轉化到患者的治療中。