原標(biāo)題：感染新冠后，為何有些人無癥狀或癥狀很輕，有些人卻致命？
原創(chuàng) 華山感染 華山感染
《科學(xué)》雜志于2020年9月24日發(fā)表“COVID Human Genetic Effort” ( 2019冠狀病毒病人類基因計(jì)劃)兩篇重要研究，分別從兩個(gè)角度報(bào)道了I型干擾素（IFN）缺失在重癥COVID-19患者中扮演的重要角色：至少3.5%重癥COVID-19患者存在與I型干擾素相關(guān)的常染色體遺傳的基因位點(diǎn)突變；至少10％重癥COVID-19肺炎患者體內(nèi)存在針對(duì)I型干擾素自身中和性抗體。
研究團(tuán)隊(duì)
該研究項(xiàng)目為大型國(guó)際研究項(xiàng)目“COVID Human Genetic Effort” ( 2019冠狀病毒病人類基因計(jì)劃)，參與機(jī)構(gòu)包括全世界范圍內(nèi)50多所研究中心和數(shù)百家醫(yī)院。該項(xiàng)目旨在發(fā)現(xiàn)真正的致病性單基因變異（罕見或常見），并深入解讀分子、細(xì)胞和免疫學(xué)機(jī)制，探索SARS-CoV2病毒感染的抵抗、易感及發(fā)展成重癥的原因。簡(jiǎn)單的講，就是尋找重癥新冠肺炎患者的免疫系統(tǒng)是否可能具有潛在的弱點(diǎn)，從而使得他們特別容易感染/抵抗這種病毒。
圖：左：美國(guó)紐約洛克菲勒大學(xué)和法國(guó)巴黎Necker Hospital的 Dr Jean-Laurent Casanova；右：美國(guó)國(guó)家過敏和傳染病研究所(NIAID) Dr Helen Su，二者共同領(lǐng)導(dǎo)COVID Human Genetic Effort項(xiàng)目。
研究背景
新冠病毒對(duì)不同患者造成的影響個(gè)體間差別非常大。感染者既有可能毫無癥狀或者癥狀很輕，亦有可能在數(shù)天內(nèi)加重甚至死亡。受到既往先天免疫缺陷與重癥感染性疾病相關(guān)性研究的啟發(fā)，2020年2月起，“COVID Human Genetic Effort”的研究人員在世界各地招募了數(shù)以千計(jì)的2019 新型冠狀病毒病病人，希望能找到致病性單基因變異（罕見或常見）。
研究團(tuán)隊(duì)注意到了三名患有I型自身免疫性多發(fā)性內(nèi)分泌腺病綜合征（APS-1）的患者，這些患者均已存在已知的抗I型干擾素自身抗體，且都是COVID-19肺炎危重患者。因此，團(tuán)隊(duì)假設(shè)針對(duì)I型干擾素的中和性自身抗體可能是COVID-19肺炎患者發(fā)展成重癥病例的背景原因。
什么是干擾素？
干擾素是細(xì)胞在被病毒或某些細(xì)菌入侵后產(chǎn)生的具有廣泛抗病毒和免疫調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞因子。在健康人中，干擾素可作為人體的免疫系統(tǒng)發(fā)揮重要的抗擊病原體的作用，包括病毒感染和細(xì)菌感染等。簡(jiǎn)單的講，干擾素是個(gè)抗擊病毒的“好的警報(bào)器”。
什么是干擾素自身中和性抗體？
簡(jiǎn)單的講，干擾素自身中和性抗體是“不好的抗體”，它攻擊自身免疫系統(tǒng)，“敵我不分”，阻礙干擾素發(fā)揮抗病毒的作用。既往研究表明，干擾素自身抗體與多種病原體感染相關(guān)，例如分枝桿菌感染可能與機(jī)體存在IFN-γ自身抗體相關(guān)，念珠菌感染可能和IL-17A / F自身抗體相關(guān)。
Casanova團(tuán)隊(duì)接受采訪說“如果沒有完整的一套這些抗病毒防御分子，COVID-19患者將無法抵御這種病毒。這個(gè)想法激發(fā)了一個(gè)新主意。也許重癥COVID-19患者也缺乏干擾素。”
研究方法#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#
研究一
招募659例重癥COVID-19肺炎住院患者，對(duì)他們的血樣本進(jìn)行全基因組測(cè)序或全外顯子組測(cè)序，檢測(cè)是否存在控制著I型干擾素信號(hào)相關(guān)基因TLR3-和IRF7-的基因座位缺失。
研究二
招募987例重癥COVID-19肺炎住院患者，檢測(cè)針對(duì)I型干擾素的自身中和性抗體。在疾病的急性期從重癥COVID-19的患者中收集血漿或血清樣品。同時(shí)檢測(cè)了663例無癥狀或輕癥的SARS-CoV-2感染個(gè)體，以及1227例在COVID-19大流行之前收集樣本的健康對(duì)照。
研究結(jié)果
研究一：重癥COVID-19與先天性基因位點(diǎn)突變
與534名無癥狀或輕癥感染者相比，659名重癥COVID-19患者中發(fā)現(xiàn)了13個(gè)基因座位的功能缺失，這些基因座位控制著I型干擾素信號(hào)相關(guān)基因TLR3-和IRF7-。
23名（3.5%）重癥患者存在常染色體隱形或顯性遺傳的LOF突變，而具有這些突變患者的成纖維細(xì)胞十分易感新冠病毒。
圖：TLR3-和IRF7-控制I型干擾素的產(chǎn)生與信號(hào)傳遞（引自：Q. Zhang et al., Science 10.1126/science.abd4570 (2020)）
研究二：重癥COVID-19與I型IFN自身抗體
987名重癥COVID-19患者中，101人（10.2%）在疾病初期有針對(duì)I型干擾素的自身抗體，其中13人有IFN-ω抗體，36人有針對(duì)IFN-α的抗體，52人有2種抗體。在663名無癥狀和輕癥SARS-CoV-2感染患者中，研究并沒有發(fā)現(xiàn)這類自身抗體；而在1227名健康受試者中，4人有針對(duì)I型干擾素的自身抗體。
該研究團(tuán)隊(duì)通過系列體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這些自身中和抗體的可以與相應(yīng)的干擾素發(fā)生作用。同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者的血液中攜帶足夠量的自身抗體以中和相應(yīng)的I型干擾素并阻斷其體外抗病毒活性，包括針對(duì)SARS-CoV-2的抗病毒活性。
圖注：一些由SARS-CoV-2病毒引起的威脅生命的病例COVID-19的人會(huì)制造出攻擊關(guān)鍵免疫蛋白的自身抗體（紅色）。有輕度或無癥狀的人（左）不產(chǎn)生這些抗體。
同時(shí)，該研究發(fā)現(xiàn)這些存在I型IFNs自身抗體的重癥COVID-19肺炎患者中，男性患者占絕大部分（95/101，94％）。該比例高于體內(nèi)不存在I型IFNs自身抗體的重癥患者中的男性比例（75％）。這數(shù)據(jù)提示產(chǎn)生自身中和抗體的致病基因可能與X基因連鎖。
表：存在IFNs自身抗體的重癥COVID-19患者男性比例明顯高于女性（引用自P. Bastard et al., Science 10.1126/science.abd4585 (2020)）
研究結(jié)論
3.5%重癥COVID19患者有先天性免疫問題，先天I型干擾素相關(guān)基因缺陷可能導(dǎo)致新冠病毒感染者發(fā)展成為重癥COVID-19患者。#p#分頁(yè)標(biāo)題#e#
約10％的重癥COVID-19肺炎患者體內(nèi)存在針對(duì)I型IFN的自身中和性抗體。研究強(qiáng)調(diào)了I型IFN在針對(duì)SARS-CoV-2的保護(hù)性免疫中的關(guān)鍵作用。
研究意義
作者指出，這兩項(xiàng)研究結(jié)果是非常重要的令人震驚的發(fā)現(xiàn)。首先，對(duì)于新冠病毒感染的患者可以進(jìn)行篩查，通過檢測(cè)I型IFN相關(guān)基因及自身中和性抗體水平，預(yù)測(cè)患者發(fā)展成重癥肺炎的傾向。其次，這一發(fā)現(xiàn)為治療干預(yù)提供了一條選擇，包括血漿置換等。
圖文編輯：劉其會(huì)
參考文獻(xiàn)：
1.Qian Zhang et al. Inborn errors of type I IFN immunity in patients with life-threatening COVID-19. Science, 2020, doi:10.1126/science.abd4570.
2.Paul Bastard et al. Auto-antibodies against type I IFNs in patients with life-threatening COVID-19. Science, 2020, doi:10.1126/science.abd4585.
3.Some severe COVID-19 cases linked to genetic mutations or antibodies that attack the body. https://medicalxpress.com/news/2020-09-severe-covid-cases-linked-genetic.html
4. Hidden immune weakness found in 14% of gravely ill COVID-19 patients. https://www.sciencemag.org/news/2020/09/hidden-immune-weakness-found-14-gravely-ill-covid-19-patients.